(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201880033276.6
(22)申请日 2018.04.05
(30)优先权数据
62/482,175 2017.04.05 US
(85)PCT国际申请进入国家阶段日
2019.11.20
(86)PCT国际申请的申请数据
PCT/US2018/026328 2018.04.05
(87)PCT国际申请的公布数据
WO2018/187623 EN 2018.10.11
(71)申请人 勃林格殷格翰动物保健美国公司
地址 美国佐治亚
(72)发明人 R ·J ·格罗泰德弗里耶 B ·巴永
S ·拉丰 M ·盖伊德圣米歇尔
S ·科兹洛维奇
(74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038代理人 徐达(51)Int.Cl.C07D 261/04(2006.01)A61K 31/42(2006.01)A61P 33/00(2006.01) (54)发明名称
(S)-阿福拉纳的晶型
(57)摘要
理或预防动物中的寄生物感染的晶型。权利要求书3页 说明书23页 附图2页CN 111032634 A 2020.04.17 C N 111032634
A
其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3、4、5、6、7或更多个峰：10.03°，10.48°，13.16°，15.42°，15.80°，16.07°，17.65°，20.16°，22.15°，23.68°，26.52°和 28.13°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。
2.根据权利要求1的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3个或更多个峰：10.03°，10.48°，1
3.16°，20.16°和22.15°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。
3.根据权利要求1或2的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图1的X射线粉末衍射图。
4.根据权利要求1至3中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有位于温度约146℃且起始于约143℃的峰，用5℃/min 的加热速率测量。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有约61.7J/g的熔化热。
6.根据权利要求1至5中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图2的差示扫描量热法热分析图。
7.根据权利要求1至6中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其是对映体纯的。
8.根据权利要求1至7中任一项的式(Ia)化合物的晶体，具有至少97％的化学纯度。
9.根据权利要求1至8中任一项的式(Ia)化合物的晶体，具有至少98％的对映体纯度。
10.根据权利要求1至9中任一项的式(Ia)化合物的晶体，呈实质上纯的晶型。
11.式(Ia)化合物的晶体，指定为形式II，
其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3、4、5、6、7或更多个峰：5.99°，12.99°，15.80°，18.71°，19.33°，20.24°，21.65°，22.17°，26.11°和29.00°2θ±0.2，如在
衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。
12.根据权利要求11的式(Ia)化合物的晶体，其中所述晶体的特征在于具有X射线粉末衍射图，所述衍射图包含选自下述的3个或更多个峰：5.99°，12.99°，15.80°，22.17°，26.11°2θ±0.2，如在衍射仪上用Cu-Kα辐射所测。
13.根据权利要求11或12的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图3的X 射线粉末衍射图。
14.根据权利要求11至13中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有位于温度约149℃且起始于约146℃的峰，用5℃/ min的加热速率测量。
15.根据权利要求11至14中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有差示扫描量热法(DSC)热分析图，所述热分析图具有约65.7J/g的熔化热。
16.根据权利要求11至16中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其特征在于具有实质上类似图4的差示扫描量热法热分析图。
17.根据权利要求11至16中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其是对映体纯的。
18.根据权利要求11至17中任一项的式(Ia)化合物的晶体，具有至少97％的化学纯度。
19.根据权利要求1至9或11至18中任一项的式(Ia)化合物的晶体，其中式(Ia)化合物是晶型I与晶型II的混合物和/或式(Ia)化合物的无定形形式。
20.药物组合物，包含根据权利要求1至10中任一项的式(Ia)化合物的晶型I和/或根据权利要求11至18中任一项的式(Ia)化合物的晶型II，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求20的组合物，其中所述组合物包含式(Ia)化合物的晶型I和/或晶型II和/或式(Ia)化合物的无定形形式的混合物。
22.权利要求21的药物组合物，其中所述组合物包含至少90％重量的根据权利要求1至10中任一项的式(Ia)化合物的晶型I或至少90％重量的根据权利要求11至18中任一项的式(Ia)化合物的晶型II，按组合物中式(Ia)化合物的总重量计。
23.制备根据权利要求1至10中任一项的或权利要求11至19中任一项的式(Ia)化合物的晶体的方法，其包括：—
(a)加热(S)-阿福拉纳的甲苯溶剂化物在溶剂中的混合物，其中所述溶剂是乙腈、乙酸乙酯、线性、支化或环状的脂族溶剂或醇、或其混合物，直至已发生溶解；
(b)降低溶剂系统的温度以诱导成核；
(c)将混合物保持在低于已开始成核的温度的温度；和
(d)将如此沉淀的式(Ia)化合物的晶体分离。
24.根据权利要求23的方法，其中所述醇是低级烷基醇。
25.根据权利要求24的方法，其中所述低级烷基醇是乙醇。
26.根据权利要求23至25中任一项的方法，其中所述脂族溶剂是线性、支化或环状的烷烃溶剂。
27.权利要求23至26中任一项的方法，其中所述溶剂是包含乙醇和环己烷的混合物。
28.权利要求27的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约3:97至约10:90(v/v)的乙醇:
环己烷。
29.权利要求27或28的方法，其中乙醇和环己烷的混合物是约8:92(v/v)的乙醇：环己烷。
30.权利要求23至29中任一项的方法，包括用对映体纯的(S)-阿福拉纳形式I种晶。
31.权利要求23至30中任一项的方法，其中加热到约50至约80摄氏度。
32.权利要求23至31中任一项的方法，其中将温度降低至约5摄氏度的温度。
33.通过权利要求23至32中任一项的方法制备的(S)-阿福拉纳的晶型。
34.用于或预防动物中的寄生物侵染的方法，包括向动物给予有效量的根据权利要求1至10中任一项的式(Ia)化合物的晶型I或根据权利要求11-18中任一项的式(Ia)化合物的晶型II，或根据权利要求20-22中任一项的药物组合物。
(S)-阿福拉纳的晶型[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2017年4月5日提交的U.S.临时申请No.62/482,175的优先权权益，其通过援引并入本文。
发明领域
[0003]本公开一般地涉及式(Ia)化合物的固体形式
[0004]
[0005]
发明背景
[0006]多晶型物能够具有不同的物理和化学(也即物理化学)特性比如晶体形状、密度、硬度、颜、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性和溶解速率，以及生物学特性比如生物学可利用度。预测化合物固态
能够存在的一种或多种晶型的物理化学特性仍然是不可能的。
[0007]另外，对药理学活性化合物的单个对映体的兴趣在近年逐渐增加，原因是其改善的药代动力学和生物学特性。因此，需要能够以大规模用来制备阿福拉纳的单个对映体的方法。一般来说，获得手性分子的不对称过程提供的是对映体富集形式而不是纯单个对映体形式的旋光性分子，除非该过程包括拆分方法。因此，还需要能够以大规模用来提高旋光性(S)-阿福拉纳的对映体纯度的方法。
[0008]阿福拉纳可以作为两种对映体构型存在，亦即(S)-对映体，其是式(Ia)化合物：
[0009]
[0010]和(R)-对映体，其是式(Ib)化合物：
说 明 书
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