(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010858190.6
(22)申请日 2020.08.24
(71)申请人 深圳前海鹰岗生物科技有限公司
地址 518000 广东省深圳市前海深港合作
区前湾一路1号A栋201室（入驻深圳市
前海商务秘书有限公司）
(72)发明人 霍亮 向雄根 黎永祥 肖阳
沈芝萍
(74)专利代理机构 广州高炬知识产权代理有限
公司 44376
代理人 董博
(51)Int.Cl.
A61K 38/44(2006.01)
A61K 9/70(2006.01)
A61K 47/34(2017.01)
A61K 47/38(2006.01)A61P 19/06(2006.01)A61P 19/02(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61K 31/4415(2006.01)A61K 33/00(2006.01)A61K 33/06(2006.01)
(54)发明名称一种用于快速溶解痛风石的聚合物微针及制备方法和应用(57)摘要本申请公开了一种用于快速溶解痛风石的聚合物微针及制备方法和应用。本申请的聚合物微针，针尖包埋有纳米材料包裹的降尿酸药物组合物；药物组合物含有0.005‑0.05重量份尿酸氧化酶、0.05‑0.15重量份碳酸钠、0.05‑0.30重量份碳酸氢钠、0.15‑0.5重量份氯化镁，以及尿酸氧化酶重量1‑2％的维生素B6。本申请的聚合物微针直接贴于病征部位，使用简单方便，且药物直接作用于痛风石，进行溶晶，效果更好；通过纳米材 料包裹，使药物能与尿酸盐结晶充分作用，具有更好的定点溶晶效果，药物利用率更高；几乎没有毒副作用，为临床各种高尿酸或高尿酸结晶沉积引起的疾病提供了一种更高效、安
全的方案。权利要求书1页 说明书10页 附图5页CN 111920942 A 2020.11.13
C N 111920942
A
1.一种用于快速溶解痛风石的聚合物微针，其特征在于：所述聚合物微针的针尖包埋有纳米材料包裹的用于降尿酸的药物组合物；
所述药物组合物含有0.005-0.05重量份的尿酸氧化酶、0.05-0.15重量份的碳酸钠、0.05-0.30重量份的碳酸氢钠、0.15-0.5重量份的氯化镁，以及所述尿酸氧化酶重量1-2％的维生素B6。
2.根据权利要求1所述的聚合物微针，其特征在于：所述药物组合物中还含有微量元素，所述微量元素为有机的锗、锰、铜、硒、锌和钾元素中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的聚合物微针，其特征在于：所述微量元素中各元素的用量为所述尿酸氧化酶重量的0.1-0.5％。
4.根据权利要求1所述的聚合物微针，其特征在于：所述纳米材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
5.根据权利要求1-4任一项所述的聚合物微针，其特征在于：所述聚合物微针由羧甲基纤维素钠制备。
6.根据权利要求1-5任一项所述的聚合物微针在制备临界高血尿酸、高尿酸血症或痛风关节炎的药物中的应用。
7.根据权利要求1-5任一项所述的聚合物微针的制备方法，其特征在于：包括以下步骤，
药物组合物制备，包括将尿酸氧化酶和磷酸缓冲对按配比混合，并加聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液分散均匀，采用喷雾干燥机制成第一纳米颗粒；将碳酸钠、碳酸氢钠、氯化镁、维生素B6和微量元素混合，并加聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液分散均匀，采用喷雾干燥机制成第二纳米颗粒；将第一纳米颗粒和第二纳米颗粒按比例混合均匀，即获得药物组合物；
药物组合物包裹步骤，包括将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，制成包裹材料溶液；将制备的药物组合物的纳米颗粒均匀分散到制备的包裹材料溶液中，加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶液形成纳米颗粒，即获得纳米材料包裹的药物组合物；
聚合物微针制备，包括将纳米材料包裹的药物组合物按照每片聚合物微针的剂量加入羧甲基纤维素钠溶液中，制成混合溶液，将混合溶液倒入微针贴片模具中，然后在离心机中进行离心处理，使得混合溶液
进入微针贴片模具的针孔空腔内，并使大部分纳米材料包裹的药物组合物沉积在针尖；然后固化成型，脱模，即获得所述聚合物微针。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述药物组合物包裹步骤中，有机溶剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述药物组合物包裹步骤中，具体在0℃左右3℃的温度环境下制备纳米颗粒。
10.根据权利要求7-9任一项所述的制备方法，其特征在于：所述聚合物微针制备中，离心处理的条件为5000-6000rpm离心3-6min。
权 利 要 求 书1/1页CN 111920942 A
一种用于快速溶解痛风石的聚合物微针及制备方法和应用
技术领域
[0001]本申请涉及痛风石技术领域，特别是涉及一种用于快速溶解痛风石的聚合物微针及制备方法和应用。
背景技术
[0002]痛风石又称痛风结节，是尿酸沉积在关节囊、滑囊、软骨、骨质或其他组织中形成的结晶，常见于高尿酸血症和痛风患者。痛风多见于拇趾的跖趾关节，也可发生于其他较大关节，尤其是踝部与足部关节。由于反复发作，以及痛风石压迫，不仅组织损害，而且骨质的关节端有侵蚀，再加上痛风石的沉积，使关节呈慢性炎症、关节畸形或功能性障碍，最终关节软骨变性、破坏及骨质增生，致残率极高，严重影响日常生活。而表浅痛风石容易破溃形成皮肤溃疡，伤口难以愈合并且增加感染风险。所以在临床上安全，快速，有效地溶解痛风石，是痛风关节炎病人迫切需要解决的问题。
[0003]尿酸是嘌呤代谢的终产物，各种嘌呤氧化后产生的尿酸随尿液排出。正常情况下，人体内的尿酸约1200mg，每天新生成约600mg，同时也会代谢排泄约600mg；因此，正常人体内尿酸的生成与排泄速度基本恒定，处于平衡状态。但是，如果产生尿酸过多来不及排泄，或者尿酸排泄机制退化，则会导致尿酸在体内滞留；长此以往，会进一步引发痛风等症状。因此，体液中尿酸含量变化，也能反映人体内代谢、免疫等机能的状况。
[0004]在临床上，男性尿酸的正常值为149～416μmol/L，女性尿酸正常值为89～357μmo1/L；如果超出以上指标，则判断为高尿酸。高尿酸在不同阶段有不同表现，可分为无症状高尿酸和急性高尿酸性关节炎。其中，无症状高尿酸是指，抽血化验发现血尿酸浓度增高，但未出现任何相关疾病的临床症状。虽然无症状高尿酸可以持续的时间能够很长，但是，仍然存在较大的隐患。因此，无论是无症状高尿酸，还是急性高尿酸性关节炎；都有必要通过饮食或者药物干预降低尿酸，使其达到标准水平。
[0005]西医针对临界高血尿酸、高尿酸血症和痛风，主要有两种方案：第一，通过化学合成抑制剂，抑制肝脏中产生尿酸酶的活力，从而减少尿酸的生成量；第二，通过化学合成的抑制剂，抑制肾脏肾小管对尿酸的重吸收，从而增大尿酸的排泄量；或者以上两种方案混合使用。通过降低体内的高尿酸血症，造成尿酸盐浓度梯度差，达到溶解沉积在关节等部位的尿酸盐结晶作用。但是，以上两种方案都会对肾造成损伤，甚至对肝、脾、心、胰脏和骨髓等造成慢性中毒反应。反复发作痛风石沉积无法通过全身降尿酸溶解的病人，往往需要通过外科创伤性手术取石。外科取石后的伤口难以愈合，并发感染的风险明显增加，而这些不利因素进一步加重局部关节破坏损伤，严重影响痛风病人的生活质量。
[0006]国内临床方面，主要是采用植物提取的有机生物碱或自然界存在的无机碱，与尿酸发生中和反应，以此降低尿酸的含量。但是，临床应用的实际效果低下，局部溶晶缓慢，难以满足使用需求。并且，大剂量的使用碱性元素，也容易造成碱中毒。
[0007]微针给药技术是一种新型的微创给药技术，其采用50μm以上的微针，例如500μm的微针刺穿人体角质层，形成有利于药物输送的通道，促进药物透皮吸收。微针可以穿透皮肤
角质层，达到皮肤深层，既不产生疼痛，也具有高效、无首过效应、给药方便等特点。根据材料的组成不同，阵列微针可分为无机微针、金属微针和聚合物微针。其中，聚合物微针是采用生物相容性好的聚合物材料制备的微针，即便发生断针也不用担心对皮肤造成不利影响；因此，聚合物微针具有给药安全的特点。并且，聚合物微针原材料成本低、易于加工，是目前最具前景的一类微针。
[0008]现有的降尿酸或高尿酸血症和痛风关节炎的药物普遍采用口服，鲜有利用微针给药的相关研究和报道。
发明内容
[0009]本申请的目的是提供一种新的用于快速溶解痛风石的聚合物微针及其制备方法和应用。
[0010]本申请采用了以下技术方案：
[0011]本申请的一方面公开了一种用于快速溶解痛风石的聚合物微针，该聚合物微针的针尖包埋有纳米材料包裹的用于降尿酸的药物组合物；该药物组合物含有0.005-0.05重量份的尿酸氧化酶、0.05-0.15重量份的碳酸钠、0.05-0.30重量份的碳酸氢钠、0.15-0.5重量份的氯化镁，以及尿酸氧化酶重量1-2％的维生素B6。本申请采用的尿酸氧化酶为天然尿酸酶、人重组尿酸酶或者聚乙二醇修饰尿酸酶。
[0012]需要说明的是，本申请创造性的提出采用微针给药的方式进行痛风石溶解，以此尿酸结晶引起的痛风关节炎等疾病，并研发了适合于微针给药的药物组合物及其剂型；将本申请的聚合物微针贴于病征部位，能够方便、有效的降尿酸结晶，高尿酸引起的相关疾病，尤其是痛风关节炎；并且，通过微针给药能够最大程度的减小中毒现象，减少对肾、肝、脾、心、胰脏和骨髓等的损伤。可以理解，本申请的聚合物微针是直接作用于病征部位，直接作用于痛风石，降解尿酸结晶；与现有的通过降低血液中的尿酸，利用尿酸浓度差溶解尿酸结晶的方式相比，本申请的聚合物微针效果更好。
[0013]还需要说明的是，在药物控制释放方面，本申请的聚合物微针使用具有生物降解性的纳米材料包裹药物组合物来达到控制缓释的效果。利用生物可降解的纳米材料对尿酸氧化酶进行包裹，药物进入人体后，纳米颗粒在一定时间后才会降解并释放药物，因此药物可以与病灶部位(例如痛风关节)的尿酸结晶充分作用，从而具有更好的定点、靶向溶晶效果，生物吸收率和利用率更高。总的来说，本申请的聚合物微针，将纳米颗粒与微针贴片结合起来进行药物控制释放，具有无痛微创、方便易用、药物利用率高等优点。
[0014]优选的，本申请微针的药物组合物中还含有微量元素，微量元素为有机的锗、锰、铜、硒、锌和钾元素中的至少一种。
[0015]需要说明的是，微量元素能够激活体内的氧化酶，可以配合本申请的药物组合物，提高尿酸氧化酶降尿酸效果，尤其是，具有更好的痛风关节炎溶晶效果。
[0016]优选的，微量元素中各元素的用量为尿酸氧化酶重量的0.1-0.5％。
[0017]优选的，纳米材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
[0018]优选的，聚合物微针由羧甲基纤维素钠制备。
[0019]本申请的另一面公开了本申请的聚合物微针在制备临界高血尿酸、高尿酸血症或痛风关节炎
的药物中的应用。其中，痛风关节炎主要是能够快速有效的溶解沉积
于痛风关节部位的尿酸结晶，避免传统外科创伤性取石的痛苦。
[0020]可以理解，本申请的聚合物微针具有良好的溶解尿酸结晶的效果，因此可以用于各种高尿酸引起的疾病，包括临界高血尿酸、高尿酸血症和痛风关节炎等。
[0021]本申请的再一面公开了本申请的聚合物微针的制备方法，包括以下步骤：[0022]药物组合物制备，包括将尿酸氧化酶和磷酸缓冲对按配比混合，并加聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液分散均匀，采用喷雾干燥机制成第一纳米颗粒；将碳酸钠、碳酸氢钠、氯化镁、维生素B6和微量元素混合，并加聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶液分散均匀，采用喷雾干燥机制成第二纳米颗粒；将第一纳米颗粒和第二纳米颗粒按比例混合均匀，即获得药物组合物；
[0023]药物组合物包裹步骤，包括将聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶于有机溶剂中，制成包裹材料溶液；将制备的药物组合物的纳米颗粒均匀分散到制备的包裹材料溶液中，加入维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶液形成纳米颗粒，即获得本申请的纳米材料包裹的药物组合物；[0024]聚合物微针制备，包括将纳米材料包裹的药物组合物按照每片聚合物微针的剂量加入羧甲基纤维素钠溶液中，制成混合溶液，将混合溶液倒入微针贴片模具中，然后在离心机中进行离心处理，使得混合溶液进入微针贴片模具的针孔空腔内，并使大部分纳米材料包裹的药物组合物沉积在针尖；然后固化成型，脱模，即获得本申请的聚合物微针。[
0025]其中，脱模可以参考现有的聚合物微针制备方法，例如采用聚合物微针贴片的基片，通过胶粘结固定在基片上进行脱模；或者，采用没有添加纳米材料包裹的药物组合物的羧甲基纤维素钠溶液，凝固后进行脱模。具体根据产品设计或生产条件而定，在此不作具体限定。
[0026]优选的，本申请的制备方法中，药物组合物包裹步骤采用的有机溶剂为乙酸乙酯。[0027]优选的，本申请的制备方法中，具体在0℃左右3℃的温度环境下制备纳米颗粒。[0028]优选的，本申请的制备方法中，聚合物微针制备的离心处理的条件为5000-6000rpm离心3-6min。
[0029]需要说明的是，本申请采用离心处理制备聚合物微针，一方面，通过离心力可以使混合溶液填充到微针贴片模具的针孔空腔中；另一方面，可以使大部分纳米材料包裹的药物组合物沉积在针尖，提高聚合物微针的使用效率。
[0030]本申请的有益效果在于：
[0031]本申请用于降尿酸结晶痛风关节炎的聚合物微针，直接将聚合物微针贴片贴于病征部位即可，使用简单方便；通过纳米材料包裹，使得药物能够与尿酸盐结晶充分作用，具有更好的定点、靶向溶晶效果，药物利用率更高；并且，几乎没有毒副作用。本申请的聚合物微针，直接作用于痛风石，直接溶解尿酸结晶，为临床各种高尿酸或高尿酸结晶沉积引起的相关疾病提供了一种更高效、安全的方案。
附图说明
[0032]图1是本申请实施例中纳米材料包裹的药物组合物的HPLC分析结果图；[0033]图2是本申请实施例中聚合物微针贴片使用方式示意图；
[0034]图3是本申请实施例聚合物微针贴片作用于皮肤后释放药物的示意图；[0035]图4是本申请实施例中聚合物微针的共聚焦荧光显微镜观察结果图；
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