(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910528758.5(22)申请日 2019.06.18
(71)申请人 南京致中生物科技有限公司
地址 210023 江苏省南京市栖霞区仙林街
道仙林大学城纬地路9号F7栋689室(72)发明人 李洋 戴文健 (51)Int.Cl.
A61K 9/48(2006.01)A61K 31/41(2006.01)A61K 47/18(2006.01)A61P 9/12(2006.01)
(54)发明名称
本发明公开了一种缬沙坦胶囊，主要由以下原料制成，按重量份计，缬沙坦20-100份，共聚维酮60-300份、组氨酸0-24份，通过热熔挤出法使药物与共聚维酮形成固体分散体，粉碎后加入组氨酸可以抑制晶体的析出，进而降低了共聚维酮的用量，本发明能提高了药物的稳定性、缬沙坦 在酸性介质中的溶解度和药物的生物利用度。
权利要求书1页 说明书7页 附图1页
CN 110123778 A 2019.08.16
C N 110123778
A
1.一种缬沙坦胶囊，其特征在于，主要由以下原料制成，按重量份计，缬沙坦20-100份，共聚维酮60-300份、组氨酸0-24份。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦胶囊，其特征在于按重量份计，缬沙坦40-80份、共聚维酮90-250份、组氨酸3-21份。
3.权利要求1-2任一项所述的缬沙坦胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a.缬沙坦机械粉碎，控制缬沙坦D90≤300um，共聚维酮过30目筛，组氨酸过60目筛；b.缬沙坦与共聚维酮按一定的比例混合后，加入热熔挤出机，制备缬沙坦固体分散体；c.将得到的固体分散体粉碎，过60目筛；d.加入组氨酸，混合均匀；e.装入胶囊壳，即得所述的缬沙坦胶囊。
4.根据权利要求3(b)所述的制备方法，其特征在于，缬沙坦与共聚维酮混合时用50HZ，混合10min。加入热熔挤出机时，进料速度在2kg/hr，螺杆转速200-700rpm，工作温度T1 50℃、T285℃、T3 100℃、T4 110℃、T5 125℃、T6 130℃、T7 140℃。
5.根据权利要求3(c)所述的制备方法，其特征在于用机械粉碎机粉碎，然后再过60目筛。
6.根据权利要求3(d)所述的制备方法，其特征在于粉碎后的固体分散体粉末加入过60目的组氨酸混合时用50HZ，混合10min，装入胶囊即可。
权 利 要 求 书
1/1页
CN 110123778 A
一种缬沙坦胶囊及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，涉及一种药用制剂及其制备方法，具体是指一种缬沙坦的胶囊及其制备方法。
背景技术
[0002]缬沙坦，英文名称为：Valsartan，化学名：(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸，分子式：C24H29N5O3，分子量：435.52，结构式：
[0003]
[0004]缬沙坦是一种特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂，也是继氯沙坦后又一个应用于临床的非肤类AT1受体拮抗剂，在调节全身血压，维持电解质体液平衡方面起关键作用。它选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合(其特异性拮抗AT1受体的作用大于AT2受体约20000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用，但不抑制钾离子(K+)所致的醛固酮释放。适用于抗高
血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压，能明显减少伴有糖尿病或肾功能正常的高血压患者的蛋白尿，并有促进尿酸、尿钠排泄的肾脏保护作用。也适用于降低心脏病发作后高危患者(左心室衰竭或左心室功能紊乱)的心血管死亡率。
[0005]缬沙坦降血压有很多优势：本品不作用于血管紧张素转换酶(ACE)、肾素和其它受体，不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道；本品对血管紧张素转换酶没有抑制作用，不影响体内缓激肽水平，因而导致咳嗽的副作用少于血管紧张素转换酶抑制剂。2.降低升高的血压，同时不影响心率。3.对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4～6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。2-4周后达最大降压疗效，并在长期期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。4.突然终止缬沙坦，不引起高血压“反跳”或其他副作用。5.不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。
[0006]缬沙坦胶囊包括80mg、160mg规格，最早由瑞士诺华公司研制开发，1996年在德国首次上市，1997年获得美国FDA批准，1999年我国批准进口，商品名为DIOVAN代文，目前国内已有多家药厂生产。缬沙坦是BCSⅡ类药物，pka为3.76、5.60，溶解度低，缬沙坦胶囊生物利用度低，只有23％。
[0007]CN201210357557采用两种不同型号崩解剂，并采用内外加的方式制备方法，来提高缬沙坦胶囊的溶出度，该法工序多，比较复杂，另外制粒后外加崩解剂可能会造成颗粒混合不均匀，片重差异大，崩解时间差异大的现象。
[0008]CN201310311546采用将缬沙坦原料过200目筛，增加助溶剂十二烷基硫酸钠的方法，达到缬沙坦胶囊的迅速崩解和快速溶出，由于缬沙坦原料发粘，实际生产中出现过200目筛困难的现象，增加了操作难度。
[0009]CN201710500290在制剂中引入水溶性高分子聚合物和表面活性剂来增加缬沙坦的溶出度，并添加硅油降低原料的粘度。由于水溶性高分子聚合物中含有大量的亲水基团，使制剂在存放过程中稳定性降低。
[0010]现有技术均在处方中加入表面活性剂十二烷基硫酸钠来提高缬沙坦的溶解度，由于十二烷基硫酸钠对粘膜和上呼吸道有刺激作用，对眼和皮肤有刺激作用，可引起呼吸系统的过敏性反应，在生产过程中会对生产人员带来危害，我们在处方中去掉十二烷基硫酸钠，并采用热熔挤出的方法来改善药物的溶解度，提高药物的生物利用度。在固体分散体的存放过程中，会出现析晶的现象，我们意外的发现加入组氨酸可以抑制晶体的析出，提高药物的稳定性。在考察药物在水和ph1.0盐酸中的溶解度时，意外的发现组氨酸的加入不仅可以抑制晶体的析出，同时进一步的提高了药物的溶解度。在用流通池法模拟药物在体内的释放时，意外的发现组氨酸的加入进一步的提高了药物的溶出度，进而提高药物的生物利用度。
发明内容
[0011]本发明根据现有技术的不足，提供一种缬沙坦胶囊及其制备方法，该缬沙坦胶囊可以提高缬沙坦的溶解度以及生物利用度，并且工艺简单。
[0012]本发明是通过以下技术方案实现的：
[0013]一种缬沙坦胶囊，包括活性成分缬沙坦和共聚维酮、组氨酸。
[0014]其特征在于，主要由以下原料制成，按重量份计，缬沙坦20-100份，共聚维酮60-300份、组氨酸0-24份。
[0015]进一步的按质量份计算，缬沙坦40-80份、共聚维酮90-250份、组氨酸3-21份。[0016]本发明提供的缬沙坦胶囊，通过热熔挤出法使药物与共聚维酮形成固体分散体，粉碎后加入组氨酸可以抑制晶体的析出，进而降低了共聚维酮的用量。
[0017]所述的缬沙坦胶囊的制备方法按如下步骤进行操作：
[0018] a.控制缬沙坦D90≤300um，共聚维酮过30目筛，组氨酸过60目筛。
[0019] b.缬沙坦与共聚维酮按一定的比例混合后，加入热熔挤出机，制备缬沙坦固体分散体。
[0020] c.将得到的固体分散体粉碎，过60目筛。
[0021] d.加入组氨酸，混合均匀
[0022] e.装入胶囊壳，即得所述的缬沙坦胶囊
[0023]进一步的，共聚维酮过30目筛，组氨酸过60目筛。
[0024]进一步的，缬沙坦与共聚维酮VA64混合时用50HZ，混合10min。加入热熔挤出机时，进料速度在2kg/hr，螺杆转速200-700rpm，工作温度T1 50℃、T2 85℃、T3 100℃、T4 110℃、T5 125℃、T6 130℃、T7 140℃。
[0025]进一步的，固体分散体于用粉碎机粉碎，然后再过60目筛。与组氨酸混合，装入胶囊。
[0026]本发明的改进之处，首先在于原料的预处理，该原料只需粉碎即可，无需过筛，避免了堵塞筛网的风险。原料与共聚维酮简单预混合后，用热熔挤出法制备固体分散体，机械粉碎后，加入组氨酸，抑制了晶体的析出，可以降低共聚维酮VA64的用量，提高了药物的稳定性。同时意外的发现可能是由于组氨酸的弱碱性，提高了缬沙坦在酸性介质中的溶解度，在模拟体内释放时，进一步的发下组氨酸的加入提高了药物的溶出度，进而提高了药物的生物利用度。
附图说明
[0027]图1为实施例1-9的释放曲线。
具体实施方式
[0028]以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
[0029]实施例1-3
[0030]
组分实施例1实施例2实施例3
缬沙坦8010080
共聚维酮240250250
组氨酸01224
[0031]实施例4-6
[0032]
组分实施例4实施例5实施例6
缬沙坦808080
共聚维酮200160120
组氨酸121212
[0033]实施例7-9
[0034]
组分实施例7实施例8实施例9实施例10
缬沙坦80802080
共聚维酮120120900
组氨酸1221324
[0035]实施例1-9的制备方法如下：
[0036] a.缬沙坦机械粉碎，共聚维酮过30目筛，组氨酸过60目筛。
[0037] b.缬沙坦与共聚维酮按比例混合，50HZ，混合10min。
[0038] c.加入热熔挤出机，制备缬沙坦固体分散体。进料速度在2kg/hr，螺杆转速200-700rpm，工作温度T1 50℃、T2 85℃、T3 100℃、T4 110℃、T5 125℃、T6 130℃、T7 140℃。[0039] d.将得到的固体分散体粉碎，过60目筛。
[0040] e.加入组氨酸，50HZ，混合10min。装入胶囊壳，即得所述的缬沙坦胶囊。
[0041]考察不同实施例的在水溶性介质中的溶解度：
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