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仿制药品研发流程之原料药

一、立项

根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。

二、文献调研

药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准

专利：中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局，有效规避专利、同时获得技术信息。

质量标准：原研及已上市厂家标准、药典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP32、BP2009）。

晶型：API 的晶型问题。

从文献以及专利中，得到一至两条方法合理的合成路线

市场调研：原料药的价格（有批件和无批件的）、关键物料以及特殊试剂的市场价格

所需时间：0.5-1月

三、工艺路线的筛选与确定

1、合成路线筛选

对各条合成路线进行试验考察，说明每一条线路在合成过程中遇到的困难，分析不同方法的

反应机理以及可能出现的杂质。

2、产品结构确定

至少要有1H-NMR与质谱来证明合成出来的产品确实与API结构相同（纯度不低于95%）。

3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索

提供1g以上的API，各步反应液供分析方法的摸索。

4、工艺路线确定

通过对合成路线的筛选，最终确定（或暂定）准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。

所需时间：1-1.5月

四、反应参数的优化

反应机理：主反应机理，副反应机理

影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、PH、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。

影响因素选择依据：杂志控制以及收率。

突出关键影响因素与关键控制点，说明每一个工艺参数对反应的影响。

五、中间体以及粗品的纯化

后处理：

优化每一步反应的后处理条件，只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。列出可行的后处理方法（洗涤、萃取、结晶等），进行对比，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。

中间体的纯化：

首先判断中间体是否需要进行纯化，说明理由，选择方法。

粗品的纯化：

1、洗涤：洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。

2、萃取：萃取溶剂的选择、溶剂的用量，萃取的次数等。

3、结晶（注意晶型）：结晶溶剂的选择、结晶的方式，结晶条件的优化。

每一步反应条件以及后处理条件初步确定后，在继续优化后续反应以及后处理的同时，可以对暂确定的反应进行小试的逐级放大，至少至百克级。

在所有小试工艺及后处理初步确定后，进行三批百克级的小试试验，以确定小试条件的稳定性，以便进行再放大和公斤级试验。

提供API 50g以上、纯度99%以上、单杂小于0.5%，每一步中间体20g以上、纯度大于95%。

（四+五）所需时间：3-5月

六、API 的结构确证

结合API的分子结构、文献等情况，给出结构确证的方法与方案，说明这些方法的测试目的。至少要包含以下测试内容：高分辨质谱（或元素分析）、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、DEPT碳谱、H-H COSY、C-H COSY，其余的热分析、XRD、旋光度、圆二谱等依据情况而定。

	测试项目	对照品需求	测试目的（具体）
1	高分辨质谱	否	结构难以进行元素分析，保证纯度下可获得元素组成的相关信息。
2	元素分析	否	可获得药物的元素种类及含量，与理论值误差不得超过3%。
3	红外光谱	是	可推测出可能存在的化学键、官能团及初步连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶型、立体构象等。
4	紫外光谱	是	可获得结构中可能含有的发团、助团种类以及初步的连接方式。
5	1H NMR	否	可获得结构中氢原子数目、周围化学环境、相互间关系、空间排列等信息
6	H-H COSY	否	氢原子之间相互耦合的信息
7	13C NMR	否	可获得不同碳原子的类型以及所处的不同化学环境信息。
8	DEPT碳谱	否	进一步明确区分碳原子的类型
9	C-H COSY, HMQC	否	氢原子与相连碳的信息
10	C-H COSY, HMBC	否	氢原子与3个键之内的碳的信息
11	ORD旋光光谱	是	通过比较药物的旋光性，可得到手物的相对构型信息
12	CD圆二性光谱	是	测定物质在圆偏正光下的Cotton效应，获得结构中发团周围环境的立体化学信息，与一个绝对构型已知的相似化合物比较，推导出待测物的绝对构型
13	DSC差热分析	是	可获得药物的吸附水/溶剂、结晶水/溶剂以及熔点、有无多晶型存在和热焓值等信息
14	TGA热重分析	是	可获得药物的吸附水/溶剂、结晶水/溶剂及初步的分解温度等信息
15	XRSD粉末衍射	是	用于固态单一化合物的鉴别与晶型确定，晶态与非晶态物质的判断，原料药晶型的稳定性研究等
16	XRPD单晶衍射	否	可获得药物晶型的相关信息、药物的相对或绝对构型以及与药物以结晶形式存在的水/溶剂及含量等一系列信息
17	MS	否	用于原子量和分子量的测定、同位素分析、定性或定量的分析

手物的结构确证：XRSD、NMR、CD、ORD、NOESY或NOE谱

本文发布于:2024-09-23 22:34:32，感谢您对本站的认可！

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