(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.05.28
C N 103819478
A (21)申请号 201410109842.0
(22)申请日 2014.03.21
C07D 487/04(2006.01)
(71)申请人成都诺维尔生物医药有限公司
地址610000 四川省成都市高新区天府大道
北段1480号1栋
(72)发明人支永刚 赵玉燕 张振 吴德志
李桃桃
(74)专利代理机构成都金英专利代理事务所
(普通合伙) 51218
代理人袁英
(54)发明名称
阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]
(57)摘要
本发明公开了一种阿拉格列汀中间体2-甲
基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，属
中，3-氨基-5甲基吡唑与2-甲酰基-3-氧代丙
酸乙酯发生缩合生成中间体Ⅰ，反应过程中需添
加缚酸剂；S2.水解反应：在反应容器中加入中间
体Ⅰ、碱溶液和反应溶剂，发生水解反应，反应后
旋出液相，液相用浓盐酸调pH 到4，将析出的固体
抽滤、干燥，所得产物为2-甲基-吡唑并[1，5-A]
嘧啶-6-羧酸。本发明的方法具有合成路线简短、
反应条件温和、绿环保、成本低的优点，适宜于
工厂化大规模生产。
(51)Int.Cl.
权利要求书1页 说明书5页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页(10)申请公布号CN 103819478 A
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1.一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，合成路线为
：
以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
S1.缩合反应：在溶剂中，3-氨基-5甲基吡唑与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生缩合生成中间体Ⅰ，反应过程中需添加缚酸剂；其中，所述2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、缚酸剂、溶剂的重量比为1:1～1.5:1.2～2.0:4～20；反应温度为0～150℃，反应时间为0.5～72h ；
S2.水解反应：在反应容器中加入中间体Ⅰ、碱溶液和反应溶剂，发生水解反应，反应后旋出有机溶剂，水相用浓盐酸调pH 到4，将析出的固体抽滤、干燥，所得产物为2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸；其中，所述中间体Ⅰ、碱溶液、反应溶剂的重量比为1:1～50:4～20；反应温度为0～150℃，反应时间为0.5～72h 。
2.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N ，N-二乙基甲胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。
3.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合溶液。
4.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。
5.如权利要求1所述的一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或H2O 中的一种或多种的混合溶液。权 利 要 求 书CN 103819478 A
阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸
的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法。
背景技术
[0002] 阿拉格列汀（anagliptin）是日本2012年新上市的糖尿病的药物，该药物有三个主要片段：2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸、(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯、1，2-二氨基-2-甲基丙烷。
[0003] 2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸作为阿拉格列汀重要的中间体，经检索，并未有具体的2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，只有比较相近类似物吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法，美国专利US20100069395公开的吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法如下：
[0004]
[0005] 此法虽然提供了一种吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的合成路线，但此方法存在诸多缺点，如中间体A的溶解性差使得卤代反应不易进行，中间体B在Pd/C脱卤时容易将嘧啶环部分氢化还原，同时该方法采用三氯氧磷作为氯代试剂存在毒性大、污染严重、后续处理不便等问题，且此方法所需原料成本昂贵、合成效率低下、所需时间较长，因此，不利于工厂化大规模生产。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，该方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。
[0007] 本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，合成路线为：
[0008]
[0009] 以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
[0010] S1.缩合反应：在溶剂中，3-氨基-5甲基吡唑与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生缩合生成中间体Ⅰ，反应过程中需添加缚酸剂；其中，所述2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、缚酸剂、溶剂的
重量比为1:1～1.5:1.2～2.0:4～20；反应温度为0～150℃，优选为50℃，反应时间为0.5～72h，优选为6h；
[0011] S2.水解反应：在反应容器中加入中间体Ⅰ、碱溶液和反应溶剂，发生水解反应，反应后旋出液相，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，所得产物为2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸；其中，所述中间体Ⅰ、碱溶液、反应溶剂的重量比为1:1～50:4～20；反应温度为0～150℃，优选为50℃，反应时间为0.5～72h，优选为4h。[0012] 进一步地，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、N，N-二乙基甲胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。[0013] 进一步地，所述溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇或乙醇中的一种或多种的混合溶液。
[0014] 进一步地，所述碱溶液为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种或多种的混合溶液。
[0015] 进一步地，所述反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或H2O中的一种或多种的混合溶液。
[0016] 本发明具有以下优点：本发明以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应得到产品。本发明的制备方法只通过两步常规反应就可实现该关键中间体的合
成，避免了强腐蚀性的三氯氧磷及贵金属钯的使用，因而具有合成路线简短、成本低、反应条件温和、绿环保的优点，对操作人员的伤害小、污染小，适宜于工厂化大规模生产。
具体实施方式
[0017] 下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
[0018] 实施例1：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
[0019] S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和缚酸剂溶于四氢呋喃后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在0℃搅拌0.5h。反应完成后，升温至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）
萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.95g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.77g，收率86.3%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、缚酸剂、四氢呋喃的重量比为1:1:1.2:4；氟酸剂为三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺的混合溶液，且重量比为3:4:1；
[0020] S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1MNaOH溶液中悬浮，加入四氢呋喃，0℃搅拌0.5h，反应完成后将四氢呋喃旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.327g，收率92.4%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、氢氧化钠溶液、四氢呋喃的重量比为1:1:4。[0021] 实施例2：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
[0022] S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和二异丙胺溶于溶剂后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在150℃搅拌72h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品1.85g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品1.66g，收率80.9%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、二异丙胺、溶剂的重量比为1:1.5:2.0:20，溶剂为甲苯、四氢呋喃的混合溶液，且重量比为5:2；
[0023] S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M碳酸钾溶液中悬浮，加入甲苯，150℃搅拌72h，反应完成后将甲苯旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.30g，收率84.7%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、碳酸钾、甲苯的重量比为1:50:20。
[0024] 实施例3：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，以3-氨基-5甲基吡唑、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯为主要起始原料，通过缩合反应、水解反应合成2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸：
[0025] S1.缩合反应：在100ml的三颈瓶中，将0.97g3-氨基-5甲基吡唑和二异丙基乙胺溶于二氯甲烷后，在20分钟内，缓慢滴加2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯，加完后，在35℃搅拌4h。反应完成后，冷却至室温，蒸发去溶剂后加入100ml的蒸馏水，水相用乙酸乙酯（100×3ml）萃取，有机相经无水硫酸钠干燥20分钟后浓缩得中间体Ⅰ粗品0.84g，粗品经硅胶柱层析纯化（洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，其体积比为1：2）得中间体Ⅰ精制品0.80g，收率39.0%；其中，2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯、3-氨基-5甲基吡唑、二异丙基乙胺、二氯甲烷的重量比为1:1.2:1.4:8；
[0026] S2.水解反应：在100ml的三颈瓶中，将0.4g中间体Ⅰ精制品在1M碱溶液中悬浮，加入二氯甲烷，35℃搅拌6h，反应完成后将二氯甲烷旋出，液相用浓盐酸调pH到4，将析出的固体抽滤、干燥，制得白固体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸0.25g，收率70.6%，液相纯度98%，其中，中间体Ⅰ、碱溶液溶液、二氯甲烷的重量比为1:8:8，碱溶液为碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠的混合溶液，且重量比为1:1:1。
[0027] 实施例4：阿拉格列汀中间体2-甲基-吡唑并[1，5-A]嘧啶-6-羧酸的制备方法，
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