肿瘤坏死因⼦（TNF-α）：⾃⾝免疫系统疾病关键靶点
导语：
⽬前，⽆论是传统的化药龙头，⾎制品公司还是很多初创的创新企，越来越多的公司致⼒ 于抗体类药物的研发。⼀夜之间，似乎变成了不研究⼏个单抗产品，出去都不好意思打招呼的 局⾯：）但是⽬前全球抗体类药物的市场还是集中在⼏家巨头⼿中，我国的抗体类药物更是⾯ 临着起步晚，⼤规模制备技术较落后，医保不能覆盖等很多问题，但随着研发技术的提⾼，制
备⼯艺的优化，以及医保⽬录的调整等，相信我国的抗体类药物会迎来发展的春天。
民⽣证券医药⾏业研究团队负责⼈吴汉靓将通过⼀系列的报告来研究说明整个抗体药物领域，
⽬前的主题包括：靶点的选择，⼯艺的优化，双抗产品的研发等。下⾯是第⼀篇：肿瘤坏死因
⼦（TNF-α）：⾃⾝免疫系统疾病关键靶点。主要涉及阿达⽊单抗，英夫利昔单抗，依那西普
以及我国⾃主研发的益赛普，安佰诺等TNF抑制剂的现状和未来前景。
⼀、单克隆抗体：⽣物药领域最⼤的⼦⾏业，
2016年全球市场900亿美⾦
1)单克隆抗体：⽣物药领域最⼤的⼦⾏业，占据⽣物药市场的43%
根据Transparency Market Research预测，全球⽣物药市场将从2016年的2098亿美⾦增长到
2024年的4798亿美⾦，复合增长率11%。
图1：全球⽣物药市场
⽣物药可以细分为单克隆抗体、⽣长激素、融合蛋⽩、疫苗等⼦⾏业，其中单克隆抗体是⽣物
药领域最⼤的⼦⾏业，2016年占据⽣物药市场的43%，预计从2016年的900亿美⾦增长到2024
年的2217亿美⾦，复合增长率11.9%。单克隆抗体（Monoclonal Antibody, mAb），简称单抗，
是由⼀种类型的B细胞分泌产⽣的，具有和特定抗原发⽣特异性结合的免疫球蛋⽩。单抗药物针 对的靶点包括细胞表⾯分化抗原、细胞⽣长因⼦、⾎管内⽪⽣长因⼦等。其中临床获批和临床
研究最多的四个靶点是CD20、TNF-α、EGFR和HER2。
图2：临床研发和上市的⽣物药靶点
2)肿瘤坏死因⼦-α（TNF-α）：细胞信号通路中重要⼀环，药物研发的热门靶点
肿瘤坏死因⼦-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）是⼀种涉及到系统性炎症的细胞因⼦，主
要由巨噬细胞分泌。其主要功能是调节免疫细胞，作为⼀种内源性致热源，可以导致发热，引
起细胞凋亡，阻⽌肿瘤发⽣和病毒复制等。其功能失调被认为和很多疾病相关，⽐如阿尔兹海
默症、银屑病、癌症、重度抑郁、肠炎等。
TNF的受体（TNF Receptor）可以向细胞内传导⽣存和死亡的信号，对于细胞的繁殖、分化、
凋亡以及免疫反应的调控和炎症的诱导等起着重要的作⽤。
图3：TNF信号通路
TNF-a 是细胞信号通路中重要的⼀环，因此成为多个药物的靶向⽬标。以TNF-α为靶点的抑制
剂（TNF Inhibitor）主要以单克隆抗体为主，包括英夫利西单抗（⼚商：强⽣；商品名：类
克）、阿达⽊单抗（⼚商：艾伯维；商品名: 修美乐），赛妥珠单抗（⼚商：⽐利时的优时⽐；
商品名：Cimzia）和⼽利⽊单抗（⼚商：强⽣；商品名：Simponi），或者TNF受体-抗体融合
蛋⽩依那西普（⼚商：安进公司；商品名：恩利）。
⼆、五⼤TNF抑制剂的结构、适应症、价格等的⽐较分析
尽管都是以TNF-a为靶点的⽣物药，的领域都是在⾃⾝免疫疾病。但是这五种TNF抑制剂的
结构、具体的适应症、⽤药频次、给药⽅式、价格等都有不⼩的区别。
1)TNF抑制剂的结构⽐较：四个单克隆抗体，⼀个融合蛋⽩
修美乐和Simponi是全⼈源化的单抗产品，修美乐也是全球第⼀个上市的全⼈源的单抗药品。类
克是嵌合型单抗，由⼈抗体的恒定区域和⿏源抗体的可变抗体嫁接⽽成。Cimzia是聚⼄⼆醇化（PEGylation, PEG）的⼈源化抗原结合⽚段（Fragment Antigen-binding），恩利是⼀种融合
蛋⽩，通过重组DNA技术，融合了TNF受体和⼈抗体的恒定区。
图4：五⼤TNF抑制剂的结构⽐较
2)TNF抑制剂的销量⽐较：修美乐连续五年位居全球药品销量冠军 2016年，五⼤TNF抑制剂的全球销量超过370亿美⾦，其中修美乐、恩利和类克的销量都位于全球药品销量前⼗。
表1：2016年全球药品销售前⼗名
排名
商品名
⼚商
领域
1
Humira(阿达⽊单抗)
AbbVie
⾃⾝免疫疾病
2
Harvoni（索⾮布韦+Ledipasvir）
Gilead
丙肝
3
Enbrel(依那西普)
Amgen/辉瑞
⾃⾝免疫疾病
4
Remicade（英夫利昔单抗）
强⽣/默沙东
⾃⾝免疫疾病
5
MabThera/Rituxan(利妥昔单抗)
罗⽒
CLL，NHL，RA
6
Revlimid（来那度胺）
Celgene
多发性⾻髓瘤
7
Avastin(贝伐珠单抗)
罗⽒
肺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾细胞癌、胶质母细胞瘤
8
Herceptin(曲妥珠单抗)
罗⽒
HER2+乳腺癌、胃癌
9
Lantus (⽢精胰岛素)
赛诺菲
糖尿病
10
Prevnar(肺炎球菌疫苗)
Pfizer
肺炎
修美乐最初由雅培公司⽣产和销售，2013年雅培公司分成两个公司，⽬前修美乐所有权归艾伯维公司。尽管修美乐是第三个在美国批准上市的TNF 抑制剂，但是其销量领先于其他TNF抑制剂，2016年全球销量161亿美⾦，位居全球药品销量榜⾸，过去五年复合增长率15%。
图5：修美乐的全球销量（单位：亿美⾦）
2016年全球药品销量排名第⼆的TNF抑制剂是恩利。2002年，安进以160亿美⾦买下恩利的开发公司Immunex，当时很多⼈都觉得难以置信，不过现在看来⾮常划算。安进负责恩利在美国和加拿⼤的销售，美国和加拿⼤之外的销售收⼊归属辉瑞。2016年，恩利全球销量89亿美⾦，其中来⾃安进公司的销售额是60亿美⾦。
图6：恩利的全球销量（单位：亿美⾦）
除了修美乐和恩利，类克也是全球销量排名前⼗的⽣物制药。强⽣负责类克在美国市场的销售，其他⼤部分地区的销售权归默克公司。2016年，类克的全球销量约82亿美⾦，其中强⽣贡献销售收⼊70亿美⾦。
图7：类克的全球销量（单位：亿美⾦）
相⽐较于另外三个TNF抑制剂，Cimzia和Simponi上市时间较迟，分别于2008年和2009获得FDA的上市批准，2016年Cimzia和Simponi的全球销售额分别是14亿美⾦和25亿美⾦。
图8：Cimzia的全球销量（单位：亿美⾦）
图9：Simponi的全球销量（单位：亿美⾦ )
3)TNF抑制剂的适应症⽐较：修美乐和恩利获批的适应症较多
⽬前，修美乐是获批适应症最多的TNF抑制剂，已有⼗个适应症在美国获批，包括类风湿性关节炎（中度到重度）、银屑病关节炎、强直性脊柱炎等。艾伯维公司在风湿病学、肠胃病学和⽪肤病学领域继续拓展修美乐的适应症。
表2：五⼤TNF抑制剂的适应症和价格⽐较
商品名
FDA获批的适应症数量
FDA获批的适应症
类风湿性关节炎的剂量
类风湿性关节炎的每⽉费⽤（美⾦）
修美乐
10个
类风湿性关节炎；幼年特发性关节炎；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；成⼈克罗恩病；⼉童克罗恩病；溃疡性结肠炎；斑块状银屑病；化脓性汗腺炎；葡萄膜炎
建议每两周的剂量：40mg
2654
恩利
5个
类风湿性关节炎；幼年特发性关节炎；强直性脊柱炎；斑块状银屑病
50mg每周
2690
类克
8个
克罗恩病；⼉童克罗恩病；溃疡性结肠炎；⼉童溃疡性结肠炎；类风湿性关节炎（和甲氨蝶呤联⽤）；强直性脊柱炎；银屑病关节炎；斑块状银屑病
0，2，6周，然后每⼋周⼀次，每次3mg/kg
2296
Cimzia
4个
克罗恩病；类风湿性关节炎；银屑病关节炎；强直性脊柱炎
第2，第4周，每次400mg；然后每两周⼀次，每次200mg
2739
Simponi
4个
中度到重度类风湿性关节炎（和甲氨蝶呤联⽤）；银屑病关节炎；强直性脊柱炎；中度到重度溃疡性结肠炎
每⽉⼀次，每次50mg，和甲氨蝶呤联⽤
2864
Simponi Aria
1个
中度到重度类风湿性关节炎（和甲氨蝶呤联⽤）
第0，第4周，每次2mg/kg, 然后每两个⽉⼀次，每次2mg/kg
2445
作为第⼀个在美国上市的TNF抑制剂，类克⽬前在美国获批的领域有克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块状银屑病等⼋个适应症。
恩利在1998年登陆美国市场，是第⼆个上市的TNF抑制剂，获批之初⽤于中度到重度的类风湿性关节炎，之后有多个适应症被陆续获批。恩利⽬前在美国获批的适应症有五个，包括了类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎等。
另外，赛妥珠单抗在美国获批的四个适应症分别是克罗恩病、类风湿性关节炎、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。强⽣的⼽利⽊单抗⽬前有两种不同的给药⽅式，⽪下注射剂和静脉注射剂，商品名分别是Simponi和Simponi Aria。Simponi⽬前获批的适应症有四种，Simponi Aria 2013年在美国获批上市，⽬前仅允许轻度到重度的类风湿性关节炎（和甲氨蝶呤联⽤）。
在给药途径⽅⾯，只有类克和Simponi Aria是静脉注射，需要在医疗机构完成，其他⼏种都是⽪下注射。价格⽅⾯，五种TNF抑制剂的每⽉消费额（类风湿性关节炎）都是在2000-3000美⾦之间。
4)⽣物仿制药陆续获批，修美乐、类克和恩利⾯临冲击
修美乐的物质合成专利（Composition of Matter Patent）2016年12⽉在美国过期，2018年在⼤部分的欧洲国家过期。2016年，安进公司的修美乐仿制药Amjevita获FDA批准，这也是FDA批准的第四个⽣物仿制药/类似物（Biosimilar），但是⽬前由于专利问题，尚未开始销售，预计未来修美乐将⾯临严峻的⽣物仿制药的冲击。
和修美乐⼀样，类克也同样⾯临着⽣物仿制药的冲击。2013年，类克的⽣物仿制药
Inflectra/Remsima (辉瑞⼦公司Hospira和韩国公司Celltrion联合开发)在欧洲上市，2016年4⽉Inflectra/Remsima在美国上市，这是FDA批准的第⼆个⽣物类似物，Inflectra/Remsima以类克价格的85%左右的价格开始在美国销售。由于美国市场的进⼊，2016年辉瑞公司的
Inflectra/Remsima全球销量1.92亿美⾦，⽽之前2015年销售收⼊仅有3000万美⾦。
和修美乐以及类克的情况⼀样，恩利的⽣物仿制药Erelzi（⼚商：⼭德⼠公司）2015年在欧洲上市，2016年8⽉，Erelzi被美国FDA批准上市，不过⽬前也是因为专利问题，尚未在美国销售。
相较于其他TNF抑制剂，Cimzia和Simponi上市时间较晚，专利将在2024年到期，在专利到期之前，预计两者的销量有望继续攀升。
表3：TNF抑制剂的⽣物类似物
⽣物类似物
商品名
⼚商
销量情况
阿达⽊单抗⽣物类似物
Amjevita
安进公司
尚未在美国销售
英夫利西单抗⽣物类似物
Inflectra/Remsima
辉瑞⼦公司Hospira和韩国公司Celltrion联合开发
1.92亿美⾦（辉瑞负责的全球市场）
恩利⽣物类似物
Erelzi
⼭德⼠公司
尚未在美国销售
三、我国单抗⾏业起步较晚，
豫公网安备41160202000603
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