[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101592634A
[43]公开日2009年12月2日
[21]申请号200810028345.2[22]申请日2008.05.28
[21]申请号200810028345.2
[71]申请人广州威尔曼新药开发中心有限公司
地址510075广东省广州市水荫路56号13栋
共同申请人湘北威尔曼制药有限公司
[72]发明人王霆 邓桂兴 孙明杰 马宏强 [51]Int.CI.G01N 30/02 (2006.01)G01N 30/26 (2006.01)G01N 30/50 (2006.01)
G01N 30/74 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 27 页
[54]发明名称
[57]摘要
一种新的高效液相谱(HPLC)方法，可以同时
检测头孢曲松钠舒巴坦钠复方中两种单一成分的含
量及有关杂质，两种成分不相互干扰与影响，该方
法操作简单易行，专属性强，灵敏度高，线性范围
200810028345.2权 利 要 求 书第1/1页
1、一种新的用于头孢曲松钠与舒巴坦钠复方原料和制剂的检测方法。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法采用高效液相谱法，所采用的流动相可以是正己烷，氯仿，二氯甲烷，四丁基氢氧化胺、乙腈、磷酸二氢钾、甲醇、水等，其中优选的采用四丁基氢氧化胺和乙腈。
3、根据权利要求1、2所述的方法，其特征在于该方法所采用的检测波长可以是210~260nm，优选的波长采用220nm。
4、根据权利要求1、2、3所述的方法，其特征在于该方法所采用的流动相流速可以是0.1~3.0ml/min，优选地流速采用1.0ml/min；
5、根据权利要求1、2、3、4所述的方法，其特征在于该方法所采用的谱柱可以是胺基柱，氰基柱，十八烷基硅烷键合硅胶柱，八烷基硅烷键合硅胶柱，四烷基硅烷键合硅胶柱，苯基硅烷键合硅胶柱等；优选地采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的谱柱(C18柱)。
6、根据权利要求1、2、3、4、5所述的方法，其特征在于该方法对于不同比例的头孢曲松钠舒巴坦钠复方均能检测，头孢曲松钠舒巴坦钠两者成分的比例可以包括1∶50~50∶1，优选地用于1∶20~20∶1。
7、根据权利要求1、2、3、4、5、6所述的方法，其特征在于该方法可以用于头孢曲松钠舒巴坦钠复方的原料检测，也可以用于该复方的制剂检测。 8、根据权利要求1、2、3、4、5、6、7所述方法，这种检测头孢曲松钠舒巴坦钠复方的方法，对两个组分的含量及杂质能很好地检测，并且这样的检验不受另一成分的干扰，有很好的灵敏度、专属性、简便易行，该方法可以用于制药公司在该复方的原料与制剂生产过程中对于产品质量的检测，也可以用于药检所、医院等单位对制剂质量的监控。
200810028345.2说 明 书第1/13页
一种新的复方头孢曲松钠舒巴坦钠的检测方法
发明背景：
头孢曲松钠(C e f t r i a x o n e S o d i u m)是1978年研制成功的第三代半合成头孢菌素类抗生素，已经被英、美、德、日以及我国药典收载。其抗菌谱与青霉素钠和头孢噻吩铵钠相似。对肠杆菌科细菌有强大的活性，对流感杆菌、淋球菌和脑膜炎球菌的抗菌活性在第三代头孢菌素中最强。该产品上市多年，在全世界多个国家与地区使用，受到广泛好评，至今仍是临床一线用药。
由于大量和广泛的临床应用，甚至近年来滥用的出现，临床上产生了耐头孢曲松的耐药菌。这类耐药菌大多数是通过产β-内酰胺酶降解头孢曲松起作用的，这样降低了头孢曲松钠的抗菌活性。针对这种情况
开发的β-内酰胺酶抑制剂与抗生素合用后可有效抑制细菌的耐药性，恢复抗生素的活性，因此，采用“抗生素+β-内酰胺酶抑制剂”的复方组合能有效地抑制产酶菌的耐药问题。由这种思路开发的复方制剂如“阿莫西林克拉维酸”、“头孢哌酮钠舒巴坦钠”、“哌拉西林钠舒巴坦钠”等在临床上获得了很大的成功。另外湘北威尔曼制药有限公司生产的注射用头孢曲松钠与注射用舒巴坦钠的组合包装在临床上已应用多年，其作用早已得到临床医师的广泛认可。但从制剂的角度来看，因为头孢曲松钠含有一定水分，而舒巴坦钠遇水降解，不稳定，如果简单的将两者混合到一起，则无法解决产品的稳定性问题，须在制剂工艺上解决产品的稳定性问题。同时由于之前没有复方制剂，均是单一成分做检测，两者混合后的复方检验需要建立新的检测方法，这样的检测方法能够检测出复方中单一成分的含量和有关杂质，同时，这一检测方法对单一成分的测定还不能受到另一成分的影响，而且能够达到专属灵敏、简便操作等要求，并能够在制剂工厂以及各地检测机构或医院对产品质量进行检查，针对这样的要求我们建立了一个新的检测复方头孢曲松钠舒巴坦钠的方法。
发明内容：
我们采用在工厂、药品检验所、医院等常见的高效液相谱法(H P L C)通过优化
流动相、流速、检测波长等指标，建立了一种新的检测方法。这种方法可以检测复方头孢曲松钠舒巴坦钠中两种单一成分的含量和有关物质，而不会出现两种成分相互影响与干扰，该方法简便易行、操作步骤少，方法专属性强、灵敏度高、线性范围大、重复性好等，可用于复方制剂和原料的常规检测。
专利实例：
实施例一、复方原料与制剂的初步检测
实验采用“注射用头孢曲松钠舒巴坦钠”，比例为2∶1，规格为2.0g，因其他配比和规格在制剂上简单的装量变化，其原料来源、制备工艺均无显著差异。故用该配比、规格样品进行研究。
1、鉴别试验：
两种组分舒巴坦和头孢曲松均以钠盐形式存在，灼烧时应呈现钠盐的火焰反应。取铂丝，用盐酸湿润后，蘸取本品，在无的火焰中燃烧，火焰即显鲜黄。 两种组分舒巴坦钠和头孢曲松钠极性不同，可通过HPLC法进行分离，并用对照品进行对照鉴别。取本品和舒巴坦和头孢曲松的标准品，分别用流动相制成每1m l含0.3m g头孢曲松钠和0.15m g舒巴坦钠的溶液，按照本专利以下描述的含量测定项下高效液相谱法试验，结果供试品峰与对照品峰一致(试验方法见实施例二、三)。
2、检测试验
试验样品酸度检查：取试验样品加注射用水制成每m l含100m g的溶液，用酸度计测定，结果试验样品的pH在5.5-7.5之间，为合格产品。
试验样品溶液澄清度检查：取试验样品5瓶，分别加水制成每1m l中约含本品0.1g的溶液，与1号浊度标准液进行比较，检查澄清度。结果试验样品为澄明液体，未超过1号浊度标准液，澄清度符合相关规定，为合格样品。
试验样品溶液颜检查：取试验样品5瓶，加水溶解，置于25m l的纳氏比管中，加水稀释至10ml，与黄调标准比液比较。结果试验样品为澄明液体，颜不深于黄、黄绿或橙黄的9号标准比液，符合相关规定，为合格样品。 试验样品澄明度检查：取试验样品五瓶，分别加水制成每ml中含100mg的溶液，
置光照度为1000～1500Lx的澄明度检查仪上检查，不合格率均小于5％。符合澄明度检查细则和判断标准规定，为合格样品。
试验样品水分检查：取试验样品1g，按水分检测法测定，结果试验样品水分含量均在6％左右符合标准，为合格样品。
由于该制剂是由无菌原料直接分装的，所以，原料与制剂的成分、含量上完全一样，没有差别。采用本专利的检测方法对复方的原料进行的检测，得到与制剂相同的结果。
实施例二、制剂的分析和质量控制方法
为控制产品的质量，必须对产品中的有可能出现的杂质进行分析研究。之前由于没有将两个物质混合在一起使用的经验，所以现有的资料也只有对单一头孢曲松钠(或舒巴坦钠)中有关杂质的检验方法。
这样的检验方法虽然是对单一物质检验有效，但是否能够检验混合物中的有关杂质还不清楚。因为制备成混合制剂以后两种主要成分是否会相互影响对方的检测，两种杂质是否也会影响对方的检测有很多不确定因素，需要进行大量的试验来验证。所以，我们根据头孢曲松钠、舒巴坦钠单一物质检测方法，建立了相应的对复方物质中杂质的检测方法。
1、有关杂质物质检测：
由于H P L C方法已经能够很好地用于单一的两种成分检测，因此我们采用H P L C方法建立复方的杂质检测方法。
舒巴坦的碱性降解产物与头孢曲松光降解产物混合溶液的制备 称取舒巴坦对照品3m g，加0.01m o l/L氢氧化钠溶液10m l，溶解后，室温放置30分钟，用1m o l/L 的磷酸溶液调节p H值至4.0，量取5m l，置25m l的量瓶中，加乙腈4.25m l，用0.005m o l/L四丁基氢氧化铵溶液(P h4.0)稀释至刻度，量取5m l，置25m l量瓶中，加入经紫外光照射24小时的头孢曲松钠15m g，用流动相稀释至刻度，摇匀备用。 取上述溶液在下述谱条件下测试，检测舒巴坦钠、头孢曲松钠是否有明显降解，以降解产物峰与主峰分离＞2.0，头孢曲松钠降解产物与舒巴坦钠主峰分离度＞1.5为合格标准的判断指标。
我们首先采用如下的谱条件进行筛选最佳的检测方法：
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
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