(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610123147.9
(22)申请日 2016.03.05
(71)申请人 三株福尔制药有限公司
地址 251402 山东省济南市济阳县济北开
发区孙耿工业园富强大街2号
(72)发明人 吴炳新 孙筱林 褚新红 陆继臣
甄宗武
(51)Int.Cl.
A61K 36/734(2006.01)
A61P 3/06(2006.01)
A61P 37/04(2006.01)
A61K 35/744(2015.01)
A61K 35/745(2015.01)
A61K 35/747(2015.01)
(54)发明名称
法和应用
(57)摘要
本发明公开了一种益生菌发酵中药复合制
剂及其制备方法，该组合物选取中药决明子、菊
花、葛根、山楂、绞股蓝，经过水提、浓缩、酶解，添
加碳源、氮源及无机盐，灭菌后，接种益生菌进行
发酵后制成。可用于提高机体免疫力、预防和治
疗高脂血症的药物或者保健品中。试验验结果显
示，本发明的益生菌发酵中药复合制剂可使大鼠
脂的作用；能够显著增加小鼠抗体生成脾细胞
数，显著提高小鼠巨噬细胞吞噬功能，具有免疫
调节功能。权利要求书2页 说明书9页CN 105770066 A 2016.07.20
C N 105770066
A
1.一种益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，选取中药决明子、菊花、葛根、山楂、绞股蓝，经过水提、浓缩、酶解，添加碳源、氮源、无机盐及甜味剂，灭菌后，接种益生菌菌液进行发酵后制成；
所述中药在复合制剂中的重量g/体积ml比为：决明子5-15%、菊花3.0-5.0%、葛根8-20%、山楂8-15%、绞股蓝1-5%；
2.根据权利要求1所述的益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，所述中药在复合制剂中的重量g/体积ml
比为：决明子10%、菊花3%、葛根15%、山楂10%、绞股蓝1%。
3.根据权利要求1所述的益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，所述的酶解使用果胶裂解酶。
4.根据权利要求1所述的益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，所述的碳源为葡萄糖，其重量g/体积ml比为1.5%；所述的氮源为：蛋白胨和酵母膏，蛋白胨的重量g/体积ml比为0.4%；酵母膏的重量g/体积ml比为0.2%。
5.根据权利要求1所述的益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，所述的甜味剂为三氯蔗糖，含量为0.001g/100ml。
6.根据权利要求1所述的益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，所述的无机盐为：K2HPO4•3H2O 0.1g/100ml、KH2PO4 0.1g/100ml、FeSO4•7H2O 5.0mg/100ml、ZnSO4•7H2O 4.4mg/100ml、MgSO4•7H2O 50mg/100ml、Na2SeO3•5H2O 0.1mg/100ml。
7.根据权利要求1所述的益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，所述的双歧杆菌选自两歧双歧杆菌、短双歧杆菌、青春双歧杆菌或婴儿双歧杆菌；所述的乳杆菌选自嗜酸乳杆菌、德氏乳杆菌、干酪乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌或发酵乳杆菌；所述的链球菌选自嗜热链球菌。
8.根据权利要求1所述的益生菌发酵中药复合制剂，其特征在于，所述的双歧杆菌选自青春双歧杆菌和婴
儿双歧杆菌；所述的乳杆菌选自德氏乳杆菌、发酵乳杆菌和嗜酸乳杆菌。
9.权利要求1-7所述的益生菌发酵中药复合制剂的制备方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将决明子加入6~8倍的水，浸泡30~60分钟，煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过并减压浓缩，使药液浓度为重量g/体积ml比50%，加入乙醇，使乙醇浓度为60%，静置过夜，过滤，回收并挥尽乙醇，得决明子提取液；
（2）将菊花、葛根、山楂、绞股蓝加入6~8倍的水，浸泡30~60分钟，煎煮两次，每次1小时，合并煎煮液，滤过并减压浓缩，得四种中药的提取液；
（3）将步骤（1）与步骤（2）所得提取液合并，使含药材浓度重量g/体积ml比为25~60%，调整温度为50℃，按照体积比千分之一的比例加入果胶裂解酶，将酶液用饮用水稀释成10%的浓度使用，搅拌均匀后，酶解2小时，结束酶解后，100℃灭酶10分钟，离心或者过滤，取清液，得五种中药提取液；
（4）添加碳源、氮源、无机盐及甜味剂，调整pH值至中性，高温灭菌后，得到益生菌发酵底物；
（5）接种预培养的体积比各为0.5%的至少一种双歧杆菌菌液，常规培养约2~6小时后，再次接种预培养的体积比各为0.5%的乳杆菌、链球菌中的至少一种菌液，继续发酵20~22小时，当pH值降至4.0以下时，结束发酵，即得益生菌发酵中药复合制剂。
10.权利要求1-8所述的益生菌发酵中药复合制剂在制备提高机体免疫力、预防和高血脂的药物或者保健品中的应用。
一种益生菌发酵中药复合制剂及其制备方法和应用
[0001]
技术领域
[0002]本发明涉及一种用于降血脂和提高人体免疫力的多株益生菌共生发酵的中药复合制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
[0003]心脑血管疾病成为世界第一位主要死因，并且其患病率与死亡率呈逐年上升的趋势，而血清胆固醇水平的提高是引发冠心病的主要因素。降低血清胆固醇水平直接关系到人类自身的健康。高血脂是慢性病，没有任何外在的症状，只有无声的后果“动脉硬化”，等到血管堵塞70%以上的时候，患者才能感受到症状——因为高血脂缺乏症状，一旦发病又会带来严重的心脑血管病，高血脂被称为无声的杀手。
[0004]调节人体血清胆固醇和甘油三酯的含量、防止高脂血症的对策大都围绕减少其摄入量、抑制自身
合成及促进转化排泄这三个方面展开，概括起来主要有五种方法:(1)通过药物阻断胆固醇和甘油三酯的自体合成.莫那可林、洛伐他汀、普伐他汀等降胆固醇药物就是通过抑制胆固醇合成途径中的关键酶(3-基一3一甲基戊二酞CoA还原酶)的活性减少胆固醇自身合成和诱导肝脏特异性脂肪酸转运蛋白和乙酞辅酶A合成酶表达，促进肝脏摄取脂肪酸，抑制肝脏合成甘油三酯来降低血清胆固醇和甘油三酯含量。 (2)抑制小肠对胆盐的重新吸收，胆固醇向胆酸的转化是机体向体外排泄胆固醇的重要途径，也是影响血脂水平的关键调节点，抑制肠道中胆酸的重新吸收可使肝脏中胆酸的含量下降，促使更多的胆固醇在肝脏内转化为胆酸，从而降低血清胆固醇的含量。纤维素、药物、某些乳酸菌等均能抑制肠道中胆酸重新吸收，干扰肝肠循环，从而降低血清胆固醇浓度:(3)限制食用胆固醇和甘油三酯含量高的食物，以竞争性抑制人体对食物胆固醇和甘油三酯的吸收。( 4)用物理、化学方法去除食物中的胆固醇和甘油三酯;(5)生物转化法去除食品中的胆固醇和甘油三酯 ，此法在食品中的应用可有两种途径：一种是用微生物直接同化、降解食品中的胆固醇和甘油三酯，另一种是将微生物产生的氧化酶、还原酶等酶应用于食品。
[0005]人体胆固醇来源主要有两种：一种是内源合成，二是外源摄取，因此，在日常生活中食用降血脂食品，减少胆固醇的摄入量，是降低血清胆固醇含量的有效手段。人体益生菌除了具有调节人体肠道菌、维持人体微生态平衡的作用外，还具有降低人体血清胆固醇的作用。目前研究有三种机理降低胆固醇的含量，其中益生菌降血脂作用可能是摄入的胆固醇与菌膜紧密连接，可能渗入或者整合入胞膜，菌体可以在胆盐存在的条件下将胆固醇吸附于细胞表面，这种反应要求环境中胆盐的存在。益生菌降血脂首先需要将胆固醇分子吸附于菌体膜表面，然后才能渗入或者整合到细胞膜。
[0006]中药降血脂机理复杂，往往通过多成分、多途径而起综合作用。其主要途径有减少内源性脂质的合成、减少外源性胆固醇的的吸收、促进脂质的运转和排、调节脂质代谢等。纵观近年的研究现状，中药在高脂血症、防止心脑血管疾病发生等方面发挥着独特的
优势，其疗效肯定、持续、副作用少，是西药所不能相比的。
[0007]中药的服用方法一般多为口服。以汤剂形式口服的中药，其化学成分则直接进入消化道。这种外来异物性化学成分在消化道内的行为包括：①以原型化合物形式吸收入血；
②以消化道生物转化和（或）代谢物形式吸收入血；③以原型或生物转化物和（或）代谢物形式直接随粪便排出体外；④刺激消化道壁引发免疫激活产生生物效应；⑤刺激肠内微生态引发生物活性物质分泌产生生物效应；⑥破坏肠内微生态平衡而促进新的平衡系统建立。[0008]肠内细菌对中药成分作用极其重要。人体肠道是一个庞大而富有活力的细菌菌的栖息地，人类肠道中约有100 兆个细菌，99%以上为厌氧菌，其中拟杆菌族（Bacteriodacae）、链状细菌（Cattenabacterium）、消化链球菌（Peptostreptococcus）、螺菌属（Spirillaceal）等专性厌氧菌和乳酸菌及双歧杆菌占优势。肠道菌会产生许多药物代谢酶，不同种类的细菌产生不同的代谢酶，不同的药物代谢酶又参与到不同类型的药物代谢中。这些细菌可通过“药物活化”使无活性的药物转化为有活性的药物，同时使有害的物质无毒化，反之亦然。中药和肠道菌的相互作用对研究中药药效的发挥以及胃肠道消化系统疾病具有重要的意义。
发明内容
[0009]本发明的一个目的是提供一种益生菌发酵中药复合制剂，技术方案如下：选取中药决明子、菊花、葛根、山楂、绞股蓝，经过水提、浓缩、酶解，添加碳源、氮源及无机盐，灭菌后，接种益生菌进行发酵后制成。
[0010]所述中药在复合制剂中的含量（重量g/体积ml）为：决明子5-15%、菊花3.0-5.0%、葛根8-20%、山楂8-15%、绞股蓝1-5%。
[0011]其中，一个优选的方案为：决明子10%、菊花3%、葛根15%、山楂10%、绞股蓝1%。[0012]决明子为豆科植物Cassia obtusifolia L.或小决明Cassia tora L的干燥成熟种子。甘、苦、咸、微寒。归肝、大肠经。具有降压、降血脂和抑菌的作用。
[0013]菊花为菊科植物菊Chrysanthemum morifolium Ramat.的干燥头状花序。甘、苦，微寒。归肺、肝经。具有散风清热，平肝明目的作用。临床用于冠心病、高血压。[0014]葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata （Willd.）Ohwi或甘葛藤Pueraria thomsonii Benth.的干燥根。性甘、辛，凉。归脾、胃经。具有解肌退热，生津，透疹，升阳止泻作用。临床用于冠心病。
[0015]山楂为蔷薇科植物山里红Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.或山楂Crataegus pinnatifid
a Bge.的干燥成熟果实。性酸、甘、微温。归脾、胃、肝经。具有消食健胃，行气散瘀的作用。临床用于降血压、降低胆固醇和抗氧化。
[0016]葫芦科绞股蓝属植物绞股蓝Gynostemma pentaphyllum （Thunb.）Makino，以根状茎入药。性苦、寒，具有清热解毒，止咳祛痰作用。临床用于高脂血症、提高免疫力、抗衰老。
[0017]为了提高制剂稳定性和适口性，决明子水提后再醇沉，醇沉浓度为60%。
[0018]为了制剂的外观状态，决明子提取液与菊花、葛根、山楂、绞股蓝提取液混合后，选用果胶酶酶解，以去除中药提取物中的果胶。
[0019]中药提取物发酵中所使用的益生菌选自双歧杆菌、乳杆菌、链球菌。所述的双歧杆
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