[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1723887A [43]公开日2006年1月25日
[21]申请号200510027913.3[22]申请日2005.07.20
[21]申请号200510027913.3
[71]申请人重庆福瑞制药有限公司
地址400060重庆市经开区丹龙路7号
[72]发明人陈建明 高保安 黄尊动 陈海生 肖琴
黄成安 [74]专利代理机构中原信达知识产权代理有限责任公司代理人孙粹芳
[51]Int.CI.A61K 31/337 (2006.01)A61K 9/08 (2006.01)A61P 35/00 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 4 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用紫杉醇，
注射用溶剂和稳定剂来制备一种新型的紫杉醇注射
剂的新配方和制备方法。将稳定剂通过常温或加热
醇，搅拌或超声使紫杉醇溶解，过滤，分装，消毒
即得紫杉醇注射剂。本发明注射剂毒副作用低，产
品载药量大、性质稳定、使用方便，制备工艺方法
快速简便，适用于大量制备和工业化生产。
200510027913.3权 利 要 求 书第1/1页 1.一种紫杉醇注射剂，其特征在于它是由下列组分组成： 组分 W/V％含量
紫杉醇 0.01-2
稳定剂 1-70
注射用溶剂 余量。
2.如权利要求1所述的紫杉醇注射剂，其特征在于所述稳定剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、吐温-80、胆固醇、胆酸钠、波洛沙姆188或甘油单油酸酯中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的紫杉醇注射剂，其特征在于所述注射用溶剂选自无水乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的一种或一种以上的混合物。
4.一种紫杉醇注射剂的制备方法，其特征在于按权利要求1配方，称取稳定剂加入注射用溶剂中，常温或
加热40-90℃搅拌或超声使稳定剂溶解，再加入紫杉醇，搅拌或超声使紫杉醇溶解，过滤，分装，消毒即得。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于在制备方法中所述稳定剂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、吐温-80、胆固醇、胆酸钠、波洛沙姆188或甘油单油酸酯中的一种或一种以上的混合物。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于在制备方法中所述注射用溶剂选自无水乙醇、甘油、丙二醇或聚乙二醇中的一种或一种以上的混合物。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于在制备方法中所述过滤用装置，采用微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或板框压滤器中一种单独使用或一种以上共同使用。
200510027913.3说 明 书第1/4页
一种紫杉醇注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及用注射用溶剂来溶解抗癌药紫杉醇并合用适当的稳定剂制备成一种新型紫杉醇注射剂的新配方和制备方法。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属红豆杉科植物短叶紫杉(Taxus brevidolia，Pacific yew)中提取的高效抗癌药，它是一种复杂的二萜类化合物，分子式为C47H51NO14，相对分子质量为853.9。紫杉醇具有良好的抗癌活性，用于卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、颈癌、黑素瘤等，具有很好的疗效。 紫杉醇在水中的溶解度很小，几乎不溶于水(＜0.004mg/ml)，口服给药生物利用度差，只能通过静脉注射给药。现行临床常用的紫杉醇制剂是用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1∶1混合制成的油剂(Cremophor EL)即紫杉醇Cremophor制剂，该复合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时能释放组织胺，从而引起严重的过敏反应。美国布迈施贵宝公司在中国注册的紫杉醇注射剂(商品名为泰素)，其说明书中指出“为防止出现严重的过敏反应，所有接受该药病人应预先给予皮质类固醇(如地塞米松)、苯海拉明和H2受体拮抗剂(如西米替丁、雷尼替丁)”，且给药过程需进行严格监护，整个过程极为不便。另外Cremophor制剂在稀释后稳定性差，易析出沉淀，降低了临床用药的安全性，同时影响了紫杉醇的吸收利用。Shama A、张景勍对紫杉醇脂质体作了研究(Sharma A，et al.，Int J Cancer，1997，71(1)：103；张景勍，华西药学杂志，2001，16(1)：23)，脂质体的稳定性受温度影响大，存放时间短，由于脂质体的粒径较大，其主要靶向部位为肝、脾，其它部位分布很低，其对某些肿瘤的疗效不能达到要求。Csethati用各种环糊精制备了多种紫杉醇包裹物(Cserhati T，et al.，J Pharm Biomed Anal，1995，13：533-541.)，但环糊精有较大的过敏反应和溶血现象，较大的不良反应限制紫杉醇环糊精包 裹物的广泛应用。张诲茹等将紫杉醇、磷脂和胆盐溶解于有机溶剂中，用冷冻干燥法制成粉针剂(C N1148957，1997.)，使用时直接加入5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射液溶解后
静脉滴注，但稀释时易有紫杉醇析出。总之，包括其它制剂如微乳、前体脂质体、局部给药等，因其在包封率、稳定性、副作用、生物利用度或给药方便性等方面存在一定的问题，不能完全代替紫杉醇Cremophor制剂。
发明内容
本发明提供一种新型紫杉醇注射剂及其制备方法。即用注射用溶剂来溶解紫杉醇并合用适当稳定剂制备成注射剂。该注射剂用5％、10％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液稀释成注射液后稳定性好、副作用小，保证了用药的安全性，无其它剂型稀释后易出现的析出现象，进一步保证了紫杉醇的有效利用。
本发明紫杉醇注射剂是由下列组分组成：
其中稳定剂包括但不限于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、吐温-80、胆固醇、胆酸钠、波洛沙姆188(F 68)或甘油单油酸酯等，选用一种或一种以上的混合物。 注射用溶剂包括但不限于无水乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等，选用一种或一种以上的混合物。
本发明紫杉醇注射剂的制备方法如下：
按配方量称取稳定剂加入注射用溶剂中，常温或加热搅拌或超声使稳定剂溶解，加热的温度为40-90℃，再加入紫杉醇，搅拌或超声使紫杉醇完全溶解，过滤，分装，消毒，得紫杉醇注射剂。
所述制备方法中先把稳定剂溶解在注射用溶剂中，再加入紫杉醇，目的是避免加热溶解稳定剂时紫杉醇受热分解。
所述制备方法中的过滤用装置，包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗、板框压滤器等，采用一种单独使用或一种以上共同使用。
所述制备方法中的消毒是指包括但不限于流通蒸汽、高压蒸汽等方法消毒，温度100-121℃，时间5-120分钟。 本发明制备的新型紫杉醇注射剂，为无或淡黄透明液体。载药量为0.1-20mg
组分
w/v％含量紫杉醇
稳定剂
注射用溶剂0.01-21-70余量
紫杉醇/ml。本发明注射剂可直接溶于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液成注射液后静脉滴注。
本发明提供的不含聚氧乙烯蓖麻油的新型紫杉醇注射剂，其具有良好的稳定性和水溶性，产品载药量大，可直接溶于5％、10％葡萄糖或0.9％氯化钠溶液成注射液后静脉滴注，使用方便。注射液72小时后其含量为标示量的98％-102％，显示稳定性大大提高。且给药前无需脱敏与严格监护，使病人容易接受，提高了临床用药安全性，同时减轻了病人的负担。该注射剂还具有一定的靶向作用。本发明紫杉醇注射剂的毒副作用远远低于紫杉醇cremophor制剂。本发明紫杉醇注射剂克服了以往各种剂型在包封率、稳定性、副作用、生物利用度与给药方便性等方面存在的一系列问题，是广大医学人员与患者共同追求的、较为理想的剂型。本发明紫杉醇注射剂制备工艺方法简单易行，适用于大量制备和工业化生产。
具体实施方式
实施例1 制备新型紫杉醇注射剂
量取无水乙醇30毫升，加入注射用大豆磷脂15克、胆固醇1.66克、吐温-8050克，45℃加热搅拌使溶解，加入紫杉醇600毫克，搅拌至溶解，加无水乙醇至100毫升，用微孔滤膜(0.22um)过滤，分装，常规消毒即可。
实施例2 制备新型紫杉醇注射剂
量取无水乙醇20毫升，加入注射用大豆磷脂10克、胆酸钠0.1克、吐温-805克，60℃加热搅拌使溶解，加入紫杉醇500毫克，搅拌至溶解，加无水乙醇至100毫升，用中号砂滤棒过滤，分装，常规消毒即可。
实施例3 制备新型紫杉醇注射剂
量取无水乙醇5毫升、聚乙二醇5毫升，混合，加入注射用大豆磷脂12克、波洛沙姆(F68)1.5克、胆酸钠0.1克，超声使其溶解，加入紫杉醇400毫克，搅拌至溶解，加无水乙醇至100毫升，用垂溶漏斗(6号)过滤，分装，常规消毒即可。 实施例4 制备新型紫杉醇注射剂
量取无水乙醇20毫升、甘油10毫升，混合，加入吐温-80 5克，搅拌使溶解，加入紫杉醇300毫克，超声至溶解，加无水乙醇至100毫升，用板框压滤器过滤，分装，常规消毒即可。
实施例5 制备新型紫杉醇注射剂
量取无水乙醇15毫升、丙二醇15毫升，混合，加入注射用大豆磷脂15克、
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