(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911348128.6
(22)申请日 2019.12.24
(71)申请人 云南南诏药业有限公司
地址 650000 云南省大理白族自治州大理
市大理经济开发区生物制药园区
(72)发明人 窦啟玲 窦雅琪 李泽京 杨瑶
(74)专利代理机构 贵阳睿腾知识产权代理有限
公司 52114
代理人 周黎亚
(51)Int.Cl.
A61K 38/17(2006.01)
A61P 25/02(2006.01)
A61P 31/22(2006.01)
(54)发明名称
痛药物中的应用
(57)摘要
本发明涉及科博肽制剂在制备带状疱
主要成分科博肽是从眼镜蛇蛇毒中分离纯化的
神经毒蛋白，按干燥品计算，含神经毒蛋白不得
少于35.0％；所述制剂为注射剂、口服制剂、肠溶
制剂、直肠给药制剂、口腔吸收制剂等剂型。该科
博肽制剂对带状疱疹病毒造成的脊髓后根神经
节的Wallerian退变、脱水、囊性变、神经节神经
元细胞数量显著降低，髓鞘的粗神经纤维轴突减
少及明显的胶原化，脊髓后根神经节内出现慢性
炎性细胞浸润现象而引起的的激烈神经性疼痛
疗效确切、安全性好。另外，本发明制剂通过动物
试验证实了其在带状疱疹后遗神经痛相关
疾病的疗效，疗效快，且无毒副作用，为患者提供
了又一选择。权利要求书1页 说明书6页CN 110974939 A 2020.04.10
C N 110974939
A
1.科博肽制剂在制备带状疱疹后遗神经痛药物中的应用。
2.如权利要求1所述的科博肽制剂在制备带状疱疹后遗神经痛药物中的应用，其特征在于，所述科博
肽制剂的主要成分科博肽是从眼镜蛇蛇毒中分离纯化的神经毒蛋白，按干燥品计算，含神经毒蛋白不得少于35.0％。
3.如权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述科博肽制剂是按照现有专利或非专利文献技术及药品标准制备而成。
4.如权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述科博肽制剂是根据需要加入一种或多种药学上可接受稀释剂、赋型剂、助溶剂、缓释剂、缓冲剂、抑菌剂、渗透压调节剂，按照药学领域的常规方法，制备成所需要的剂型。
5.如权利要求4所述的应用，所述科博肽制剂的剂型为注射剂、口服制剂、肠溶制剂、直肠给药制剂、口腔吸收制剂。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述科博肽制剂的剂型为注射剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 110974939 A
科博肽制剂在制备带状疱疹后遗神经痛药物中的应用
技术领域
[0001]本发明涉及药物应用技术领域，尤其是科博肽制剂在制备带状疱疹后遗神经痛药物中的应用。
背景技术
[0002]带状疱疹是由水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的急性炎症性皮肤病，民间俗称“蛇丹”、“缠腰龙”，属于中医学“缠腰火丹”、“蛇串疮”范畴。本病除有典型的皮肤疱疹外，神经痛是另一大特点。一般在皮疹出现前后2-3天即有神经痛，疼痛的程度轻重不等，且与皮疹的严重程度无一定的关系。
[0003]目前带状疱疹后遗神经痛(PHN)的发病机制还未完全阐明，但公认急性带状疱疹的发生与机体的免疫力降低有密切关系，大多数学者认为其与病毒感染急性发作后遗留的神经组织内的炎症水肿和出血及瘢痕有关，患PHN的病人不仅有脊髓后根神经节的Wallerian退变、脱水、囊性变、神经节神经元细胞数量显著降低和髓鞘的粗神经纤维轴突减少及明显的胶原化，脊髓后根神经节内也发现慢性炎性细胞浸润现象，以上病理性的改变以及长时间的精神因素导致了PHN的发生。另外，对于一些恶性肿瘤的放化疗期间以及长期使用皮质类固醇激素慢性疾病的患者，由于细胞免疫的低下，导致身体虚弱，其发生后遗神经痛的几率也增高。在临床上主要表现为：自发性、持续性灼痛、持续性、深在性疼痛、跳痛，自发性刀割样疼痛或阵发性灼痛，异常性疼痛和痛觉过敏以及难以忍受瘙痒。带状疱疹后遗神经痛(PHN)常应用止痛药物，常用的止痛药物阿片类药、抗惊厥药、麻醉药、抗抑郁药物等，存在不良反应和成瘾性等副作用。
[0004]蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的一种液体，主要成份是毒性蛋白质，约占干重的90％至95％；酶类和毒素约含二十多种。此外，还含有一些小分子肽、氨基酸、碳水化合物、脂类、核苷、生物胺类及金属离子等；蛇毒成分十分复杂，不同的蛇种、亚种所分泌的蛇毒，毒性成分仍存在一定的差异，其毒性、药理及毒理作用各具特点。眼镜蛇属蛇毒中主要含有神经毒素、细胞毒素、眼镜蛇毒因子、神经生长因子、酶类等功能组分，酶类主要分为氧化酶(L—AAO)和水解酶(PLA2、蛋白酶、核酸酶、乙酰胆碱酯酶、透明质酸酶)两类。现代研究证明：眼镜蛇毒神经毒素用于血管性神经性头痛、坐骨神经痛、三叉神经痛，具有一定疗效且无成瘾性；眼镜蛇毒神经生长因子是一种神经营养因子，它在外周神经和中枢神经系统中参与神经元的生长、分化与生存的过程，具有修复神经损伤的作用；眼镜蛇毒酶类中的L—氨基酸氧化酶、PLA2、蛋白水解酶可抑制血小板的聚集，具有凝血酶抑制剂功能。蝮蛇毒的主要成分是蛋白质类化合物，含有水解蛋白酶、精氨酸酶、磷酸二脂酶等多种酶类。目前国内外的蝮蛇制剂主要以精氨酸酶为主的抗凝剂为主，具有抗凝、去纤、溶栓和扩张血管的功效。矛头蝮蛇蛇毒血凝酶是目前广泛应用的蝮蛇制剂之一，为从矛头蝮蛇的毒液分离出来的凝血物质，具有良好的止血效果。银环蛇毒素的主要成分为蛋白质和多肽，包括ɑ-银环蛇毒素(ɑ-BGT)、β-银环蛇毒素(β-BGT)、γ-银环蛇毒素(γ-BGT)和磷脂酶A等酶类。现代研究证明：ɑ-BGT与乙酰胆碱受体结合的亲和力高，因此是研究乙酰胆碱受体结构的理想探
针；可用于显示完整细胞膜表面乙酰胆碱受体的分布和密度。观察各种药物、毒物和其他致病因子对乙
酰胆碱受体动力学变化的影响，也是从组织中分离和纯化乙酰胆碱受体的重要工具；对重症肌无力具有良好的作用。
[0005]随着蛇毒研究的不断深入，现在蛇毒提取液及其制品已应用于带状疱疹后遗神经痛。文献《蛇毒注射液带状疱疹后遗神经痛临床观察》(中国民间疗法,2008)中研究了蛇毒注射液带状疱疹后遗神经痛的临床疗效；结果蛇毒注射液带状疱疹后遗神经痛的痊愈+显效率为82.8％。对照组经统计学处理，痊愈+显效率为66.7％。该文献只阐述了蛇毒注射液用于带状疱疹后遗神经痛具有一定的疗效，但蛇毒中成分较多，尚未明确是由于神经因子还是其他成分的作用，其作用机理不够明确。文献《蛇蜂毒带状疱疹后遗神经痛》中阐述了蛇毒中含有丰富的神经生长因子，可修复损伤神经，改善神经传导功能，是带状疱疹后遗神经痛的有效药物。并提供了方法：目前国药准字号蛇毒制剂有：纤溶酶、消栓灵、降纤酶、靳蛇酶、巴曲酶等。采用纤溶酶100U加入生理盐水250ml，静脉给药，每天1次,15天为1个疗程。停7天再继续第2、3疗程。临床观察，蛇毒疗法副作用少，疗效可靠，治愈率高。疼痛症状消失后改用蛇毒口服制剂2～3个月，巩固疗效。纤溶酶、消栓灵、降纤酶、靳蛇酶、巴曲酶属于蛇毒中血凝酶组分，主要是通过抗凝、去纤、溶栓和扩张血管的作用来带状疱疹后遗神经痛，疗效慢，周期长。
[0006]科博肽是从眼镜蛇蛇毒中分离提纯的低分子多肽，其化学名为眼镜蛇毒神经毒素，分子量在7000道尔顿左右。眼镜蛇毒神经毒素与N型乙酰胆碱受体有高度亲和力，能阻止神经肌肉接头神经冲动信号
的传递。影响脑内乙酰胆碱的代谢，并能提高人、鼠脑内脑啡肽含量，产生镇痛作用。科博肽在临床上主要用于晚期癌症疼痛、慢性关节痛、坐骨神经痛、三叉神经痛、麻风反应神经痛等慢性疼痛的，长期临床使用表明，科博肽具有良好的镇痛效果，具有无成瘾性、无耐受性，镇痛作用持久，对停药或禁戒后出现的各种生理和精神依赖症状均有一定疗效，应用范围广，尤其适用于慢性、顽固性、持续性疼痛，出现疗效后可减量维持。
[0007]目前，科博肽在带状疱疹后遗神经痛的作用还未见报道。
发明内容
[0008]本发明的目的在于提供科博肽制剂在制备带状疱疹后遗神经痛药物中的应用。
[0009]本发明所述科博肽制剂中的主要成分科博肽是从眼镜蛇蛇毒中分离纯化的神经毒蛋白，按干燥品计算，含神经毒蛋白不得少于35.0％。
[0010]本发明所述科博肽制剂，是按一定工艺制备而成，其制备方法属于现有技术，可以从现有专利公开的文件中获得，或根据其他公开的文献技术及药品标准制备。如WS-10001-(HD-0833)-2002、文献《注射用科博肽制剂生产工艺研究》(中国科技期刊数据库.医药.2015)、CN200710121481.1、CN201410572487.0。
[0011]所述科博肽制剂是根据需要加入一种或多种药学上可接受稀释剂、赋型剂、助溶剂、缓释剂、缓冲剂、抑菌剂、渗透压调节剂，按照药学领域的常规方法，制备成所需要的剂型。
[0012]所述科博肽制剂的剂型为注射剂、口服制剂、肠溶制剂、直肠给药制剂、口腔吸收
制剂；优选为注射剂。
[0013]本发明所述的科博肽制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量。如已上市的由云南南诏药业有限公司提供的科博肽注射液，注射液中科博肽的含量为2ml：70μg，每次用药140μg，每日140μg—280μg，用药时间应大于6小时，连续用药10天后应停药1-2日。[0014]带状疱疹后遗神经痛(HPN)目前临床研究发病症状为：带状疱疹病毒造成的脊髓后根神经节Wallerian退变、脱水、囊性变、神经节神经元细胞数量显著降低，髓鞘的粗神经纤维轴突减少及明显的胶原化，脊髓后根神经节内出现慢性炎性细胞浸润现象。在临床上主要表现为：自发性、持续性灼痛，持续性、深在性疼痛，跳痛，自发性刀割样疼痛或阵发性灼痛，异常性疼痛和痛觉过敏以及难以忍受瘙痒。
[0015]为了探究科博肽制剂在带状疱疹后遗神经痛药物中的应用；本发明进行了药效研究，从效果、现有技术/产品给药对比情况方面，比较了给药后模型大鼠的机械缩足阈值变化；并研究了给药大鼠肝功能指标等的变化及不良反应。结果显示本发明所述的科博肽制剂具有带状疱疹后遗神经痛药物的作用。具体地说，本发明提供的制剂对带状疱疹病毒造成的脊髓后根神经节的Wallerian退变、脱水
、囊性变、神经节神经元细胞数量显著降低，髓鞘的粗神经纤维轴突减少及明显的胶原化，脊髓后根神经节内出现慢性炎性细胞浸润现象而引起的激烈神经性疼痛疗效确切、安全性好。相比现有相似配方及常用产品，具有效果更优、恢复程度快等优势，值得推广。
具体实施方式
[0016]下面结合具体的实施方式来对本发明的技术方案做进一步的限定，但要求保护的范围不仅局限于所作的描述。
[0017]实验例1科博肽制剂带状疱疹后遗神经痛药效学评价及机制分析实验研究[0018]1、试验材料
[0019]组1：上市科博肽注射液，由云南南诏药业有限公司提供，规格：2ml：70μg；用法用量：肌内注射，每次用药4ml，每日注射2次，注射时间应大于6小时。
[0020]组2：科博肽口服片，按照现有公开技术方案制成，规格280μg/0.25g片；用法用量：每日1次，每次1片。
[0021]组3：科博肽肠溶片，按照现有公开技术方案制成，规格为：280μg/0.25g/素片，用法用量：每日1次，每次1片。
[0022]组4：科博肽直肠给药栓剂，按照现有公开技术方案制成，规格：140μg/2g栓；用法用量：每日2次，每次1栓。
[0023]组5：科博肽口腔吸收片剂，按照现有公开技术方案制成，规格：40μg/0.1g/片；用法用量：每日1次，每次2片。
[0024]对照组1：眼镜蛇毒注射液，按照现有公开技术(公开号为CN1124159A的专利)制成，规格为0.1mg/ml；用法用量：肌内注射，每日1次，每次用药1ml。
[0025]对照组2：眼镜蛇毒神经生长因子注射剂，按照现有公开技术(公开号为CN1285357A的专利)制成，规格：1000单位/支；用法用量每日肌注1次，每次2000单位。[0026]对照组3：文献《蛇毒注射液带状疱疹后遗神经痛临床观察》(中国民间疗法, 2008)公开的方法：纤溶酶100U加入生理盐水250ml，静脉给药，每天1次，纤溶酶停7天
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