[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1520390A
[43]公开日2004年8月11日[21]申请号02812641.6
[22]申请日2002.06.17[21]申请号02812641.6
[30]优先权
[32]2001.06.26 [33]EP [31]01115355.8[86]国际申请PCT/EP2002/006644 2002.06.17[87]国际公布WO2003/002498 EN 2003.01.09[85]进入国家阶段日期
2003.12.23
[71]申请人巴西莱制药有限公司
地址瑞士巴塞尔[72]发明人M·绍库普
[74]专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司
代理人王旭
[51]Int.CI 7
C07C 29/34C07C 33/48C07C 57/58C07C 51/285
C07C 51/29C07D 249/08C07D 417/06
[54]发明名称
中间体卤代苯基衍生物及其在制备吡咯衍生物中的应用[57]摘要
物和它们的制备，其中R 1
是卤素，离去基团或1H－
1，2，4－三唑－1－基，并且R 2
是乙炔基或羧基，X 1是卤素，并且X 2和X 3
各自独立是氢或卤素。它们是制备具有通式(V)的吡咯衍生物的中间体，所述具有通式(V)的吡咯衍生物是用于全身性霉菌
病的有价值的药物。
02812641.6权 利 要 求 书第1/5页
1.具有如下通式的卤代苯基衍生物：
其中R1是卤素，离去基团或1H-1，2，4-三唑-1-基，并且R2是乙炔基或羧基，X1是卤素，X2和X3各自独立是氢或卤素。
其中R11是卤素或离去基团，X1是卤素，X2和X3各自独立是氢或卤素，其特征在于它包含在钯催化剂和有机金属试剂的存在下、在非极性有机溶剂中，将具有如下通式的卤代苯基衍生物：
其中R11，X1，X2和X3如上所定义，与具有如下通式的炔反应
其中L是卤素或离去基团。
3.按照权利要求2的方法，其中R11是氯。
4.按照权利要求2或3的方法，其中L是低级烷基磺酰基。
5.按照权利要求4的方法，其中L是甲磺酰基。
6.按照权利要求2至5中任何一项的方法，其中所述钯催化剂是Pd(0)有机络合物，Pd(II)盐或其有机络合物。
7.按照权利要求6的方法，其中所述钯催化剂是四氧膦基钯。
8.按照权利要求6的方法，其中所述钯催化剂是二氯化钯，或者它的双乙腈络合物。
9.按照权利要求6的方法，其中所述钯催化剂是双乙酸钯或它的双乙腈络合物。
10.按照权利要求2至9中任何一项的方法，其是在膦配体的存在下进行。
11.按照权利要求10的方法，其中所述膦配体是三苯膦。
12.按照权利要求2至11中任何一项的方法，其中所述有机金属试剂包括过量的二-(低级烷基)-金属试剂，其中所述金属选自Li，Mg，Zn，Sn和Al。
13.按照权利要求12的方法，其中所述二-(低级烷基)-金属试剂是二-(低级烷基)-锌。
14.按照权利要求13的方法，其中所述二-(低级烷基)-锌是二乙基锌。
15.按照权利要求2至14中任何一项的方法，其中使用的所述非极性溶剂选自正己烷，甲苯和四氢呋喃。
16.按照权利要求2至15中任何一项的方法，其中获得的具有通式I-1的卤代苯基衍生物被转化为具有下式的化合物： 其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义，
其是通过将化合物I-1转化为下式的化合物：
其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义，
或转化为下式的化合物：
其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义，
随后将化合物I-3和I-4转化为化合物I-2。
17.按照权利要求16的方法，其中化合物I-1被转化为化合物I-3，并且后者被转化为化合物I-2。
18.按照权利要求16或17的方法，其中在碱的存在下、在极性或非极性有机溶剂中，获得的具有式I-1或I-4的卤代苯基衍生物与1H-1，2，4-三唑反应。
19.按照权利要求18的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。
20.按照权利要求18的方法，其中所述碱是碱金属氢化物。
21.按照权利要求19的方法，其中使用氢氧化钠。
22.按照权利要求18至21中任何一项的方法，其中使用的溶剂选自二甲亚砜，二甲基甲酰胺，四氢呋喃或低级链烷醇。
23.按照权利要求2至22中任何一项的方法，其中将获得的具有式I-1
和I-3的卤代苯基衍生物在惰性溶剂中进行氧化。
24.按照权利要求23的方法，其中所述氧化是在催化剂的存在下通过碱金属高碘酸盐或次氯酸盐进行的。
25.按照权利要求23的方法，其中所述氧化是在二氧化钌的存在下通过(偏)高碘酸钠进行的。
26.按照权利要求23的方法，其中所述氧化是通过碱金属高锰酸盐进行的。
27.按照权利要求22至26中任何一项的方法，其中使用的溶剂选自水和乙酸。
28.按照权利要求2至27中任何一项的方法，其中将具有式I-2的羧酸转化为相应的硫代酰胺，其与2-溴-4’-氰基-乙酰苯反应以生产具有如下通式的化合物：
其中X1，X2和X3如权利要求2中所定义。
29.按照权利要求28的方法，其中通过在有机溶剂中与二硫代磷酸O，O-二-(低烷基)酯和氨或六甲基二硅氮烷反应，实现将化合物I-2转化为它的硫代酰胺。
30.按照权利要求28的方法，其中通过转化为相应的羧基酰胺，实现将化合物I-2转化为它的硫代酰胺。
31.按照权利要求30的方法，其中所述羧基酰胺是从化合物I-2获得，其是通过将化合物I-2与羰基二咪唑反应产生相应的β-内酯，通过用氨水处理将其转化为羧基酰胺。
32.按照权利要求30的方法，其中所述将羧酸转化为硫代酰胺是通过与Lawesson试剂的反应实现的。
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