(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910397277.5
(22)申请日 2019.05.14
(71)申请人 浙江京新药业股份有限公司
地址 312500 浙江省绍兴市新昌县羽林街
道新昌大道东路800号
(72)发明人 周新波 朱建荣 沈宇飞 黄生军
王凯源 唐飞宇
(51)Int.Cl.
C07D 207/27(2006.01)
A61K 31/4015(2006.01)
A61P 25/08(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种布瓦西坦晶体及其制备
方法和应用，该晶体的长度和宽度的比例为约1:
1～约3:1，其宽度和高度的比例为约1:1～约3:
1。本发明的布瓦西坦晶体具有不同与现有布瓦
西坦晶体的晶习，减小了热膨胀显著的001晶面，
不易破碎，流动性好，其在制剂工艺中的过筛、混
合等操作中，具有显著优势，还能显著降低粘冲、
制备方法，能够得到纯的布瓦西坦晶型，在析晶
过程中均匀析出布瓦西坦晶体，搅拌顺畅，利于
物质提纯，
适用于工业化生产。权利要求书2页 说明书16页 附图13页CN 111943880 A 2020.11.17
C N 111943880
A
1.一种布瓦西坦晶体，其特征在于，其长度和宽度的比例为约1:1～约3:1，其宽度和高度的比例为约1:1～约3:1。
2.如权利要求1所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，其长度和宽度的比例为约1:1～约2:1；和/或，其宽度和高度的比例为约1:1～约2:1。
3.如权利要求1或2所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，所述的布瓦西坦晶体具有如下性能中的一种或多种：
(i)所述布瓦西坦晶体在使用Cu-Kα射线测定的X-射线粉末衍射图谱中，至少在下述衍射角2θ为8.9±0.2°、10.04±0.2°、15.04±0.2°、15.74±0.2°、17.36±0.2°、19.18±0.2°、21.62±0.2°和24.98±0.2°处有特征衍射峰；
(ii)所述布瓦西坦晶体的熔点大约在78.0℃，升温过程中不存在相变现象；
(iii)所述布瓦西坦晶体的堆密度为0.45～0.50g/ml，振实密度为0.50～0.55g/ml，豪斯纳比为1.02～1.12，压缩度为2.0％～12.2％；
(iv)所述布瓦西坦晶体对40目筛的过筛率为100％，对60目筛的过筛率在90％以上；
(v)所述布瓦西坦晶体在光照、高温、高湿条件下在10天后，外观、有关物质和布瓦西坦含量没有改变。
4.如权利要求3所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，
①所述布瓦西坦晶体的特征衍射峰的位置、晶面间距d和衍射峰相对强度I/I0如下表所示；
和/或，
②所述布瓦西坦晶体的DSC图谱基本上如图3所示。
5.如权利要求4所述的布瓦西坦晶体，其特征在于，所述布瓦西坦晶体的X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。
6.如权利要求1～5任一项所述布瓦西坦晶体的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)将布瓦西坦溶解于溶剂中，得到布瓦西坦溶液；所述溶剂的温度为30℃～所述热溶剂的回流温度；所述溶剂为酮和/或芳香烃；
(2)将所述布瓦西坦溶液降温，析晶；
(3)过滤，洗涤后，干燥，即得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酮为丙酮和/或；所述芳香烃为甲苯和/或二甲苯；
步骤(1)中，所述布瓦西坦和所述溶剂的比例为1g：(0.1～3)ml；
步骤(1)中，所述溶剂的温度为30℃～55℃；
步骤(2)中，所述降温的速率为0.5～3℃/min；
和/或，步骤(3)中，所述干燥的温度为25～50℃。
8.如权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述布瓦西坦和所述溶剂的比例为1g：(0.4～2.5)ml；
步骤(1)中，所述溶剂的温度为45℃～55℃；
和/或，步骤(2)中，所述降温的速率为0.5～2℃/min。
9.如权利要求1～5任一项所述布瓦西坦晶体在制备布瓦西坦固体制剂中的应用。
10.一种含有如权利要求1～5任一项所述布瓦西坦晶体的药物组合物；
较佳地，所述药物组合物中不含有环糊精，和/或，所述药物组合物由直接粉末压缩法制得。
一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用
技术领域
[0001]本发明涉及一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用。
背景技术
[0002]布瓦西坦(或称布立西坦)，化学名为(S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，其结构如下式I所示。
[0003]
[0004]比利时UCB公司在专利WO2001/062726A2中公开了此化合物(编号159)及其制备方法，用于神经性疾病，例如癫痫，该化合物159以“Briviact”的药品名称上市。[0005]专利WO2001/062726中指出，
观察到两种固体形式的159，揭示存在着2种晶型的布瓦西坦，本文中将A形称作晶型I，将B形称作晶型II。用粉末X-射线衍射法可实现对布瓦西坦2种晶型的鉴别，其中，Couvrat等指出晶型I是热力学稳定的无水晶型(International Journal of Pharmaceutics，515，(2016)，702–707)。另外，专利CN106866483A中公开了布瓦西坦的新晶型(晶型C)。专利CN106699630A公开了一种布瓦西坦倍半水合物晶型及其制备方法。
[0006]此外，有很多涉及布瓦西坦合成方法的专利中，提出多种析晶方法，但是，该些文献单纯局限于提升化学纯度，而根本未曾提及晶型、结晶粒子形状，进而与晶型、结晶粒子形状相关的不同制造方法更是从未提及。例如，WO2018042393A1中采用水、水-甲醇、水-乙腈对布瓦西坦进行结晶化，但是该工艺方法所用的溶剂中，水的沸点较高，在后续需要较长时间、较高温度烘干；另外，布瓦西坦在水中溶解度很大，干燥过程中出现溶解现象。再者，所用的甲醇和乙腈属于相关法律法规(如《化学药物残留溶剂研究的指导原则》等)所列举的第二类溶剂，属于在药物制备过程中需要限制使用的溶剂，对应的，对其残留情况要求较为严格。我们采用乙酸异丙酯(CN108947908A)对布瓦西坦进行结晶化，发现所得布瓦西坦易生成晶型I和晶型II的混合晶型；用异丙醚(WO2001/062726A2)、甲基叔丁基醚(CN106866483A)对布瓦西坦的结晶化过程中，发现布瓦西坦呈针状晶体，同时在析晶过程中会出现严重的“爆析”现象，会导致工艺过程中存在搅拌不均、提纯困难等问题，不适于工业化生产。
[0007]片剂由于其特殊的优越性(剂量准确；含量均匀；化学稳定性好；携带、运输、服用方便)被广泛采
用。布瓦西坦主要以片剂的方式给药，但是布瓦西坦是极为粘性的化合物(粘附能力)，粉末流动性较差，不仅难以进行过筛、混合等操作工序，而且在压片时容易引发质量偏差、粘冲等压片障碍，尤其是在粉末直压制备片剂的压片工序中。
[0008]事实表明，具有同一晶型的不同晶习的晶体，分别具有不同的物理特征，例如，针状晶体通常显示出很差的可加工性能，通常难于过滤和干燥，极易破碎，具有不良的流动性和/或堆密度；而砖形晶体、球形晶体显示出良好的可加工性能。因此，当选择的晶习与应用相符时，可产生具有良好可用性的药物组合物，尽管组分相同。由于发现了不同的晶体习性，使药物制剂步骤和最终产物质量得以改善，
[0009]因此，寻一种适合工业化生产的环境友好、成本低、所得产品性状粘性低、符合粉末直压制剂工艺的布瓦西坦晶体制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
[0010]发明人通过单晶X-射线衍射，发现布瓦西坦晶体属于单斜晶系，P21(4#)空间；进一步的研究显示，布瓦西坦晶体存在显著的热膨胀现象(thermal expansion)，如下表1所示。在压片过程中，层状分子层受到挤压，β角度压缩，层状分子层产生相对滑移(图19)；长期高速压片中，所产生的热量使得晶体产生热膨胀现象，尤其是在C轴方向和β角，当压片的压力撤去后，晶体在C轴方向和β角上迅速回弹，导致粘冲现象的发生(图21和图23)；同时，布瓦西坦的针状晶体流动性差、容易破碎，产生细粉末粒子。
由于以上两个原因，导致布瓦西坦在大批量生产中很难克服重量偏差、粘模等压片障碍。
[0011]表1不同温度下布瓦西坦晶体晶胞参数
[0012]
[0013]基于上述发现，本发明所解决技术问题在于克服现有的布瓦西坦粉末流动性差、表面静电力大及粘着性强，在制剂过程中存在难以过筛、混合，在压片时容易引起质量偏差、粘冲等压片障碍，提供一种布瓦西坦晶体及其制备方法和应用。
[0014]经研究，本发明人制备得到一种新形状的布瓦西坦晶体，其具有类似砖形外形，晶体的长度≥宽度≥高度；其中，长度和宽度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1；宽度和高度的比例为约1:1～约3:1，优选为约1:1～约2:1。
[0015]根据表1的结果分析，布瓦西坦晶体中，C轴方向和β角度的热膨胀，是导致压片粘冲的主要原因。C轴方向对应的晶面为001晶面，在晶习的表现中为优势生长晶面(图1)，尤其，针状晶习和片状晶习，因此，改变晶习的生长方向，导致晶体暴露晶面比例的变化，减小001晶面比例，减小层状分子层的滑移程度，抑制晶体的热膨胀性能，从而有利于改善压片粘冲的问题；同时，砖状的晶体外形，使得其具有更好的流动性，更小的破碎倾向，不易产生细小颗粒。
[0016]因此，本发明的布瓦西坦晶体，改变晶习的生长方向，形成砖状的晶体外形，有利于制剂工艺中的过筛、混合以及压片等操作，显著降低粘冲、质量偏差等压片障碍。[0017]本发明的另一个目的是提供所述布瓦西坦晶体的制备方法，按照此方法，所制得
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