[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1762345A
[43]公开日2006年4月26日
[21]申请号200510094598.6[22]申请日2005.09.29
[21]申请号200510094598.6
[71]申请人丛晓东
地址210009江苏省南京市鼓楼区马家街40号5
幢四单元202室
共同申请人江苏联创医药技术有限公司
[72]发明人丛晓东 [51]Int.CI.A61K 31/357 (2006.01)A61K 9/08 (2006.01)A61P 1/16 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 4 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明涉及一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法。
包括小针剂和大输液剂，含水飞蓟宾和葡甲胺、氨
受的溶剂，或水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物
及药学上可接受的溶剂，pH值为4～11。还可含有
药学上可接受的助溶剂、pH调节剂、等渗调节剂、
镇痛剂、抗氧剂、防腐剂及络合剂中的一种或几种。
本发明将水中难溶的水飞蓟宾制成注射剂，可提高
水飞蓟宾的疗效。
200510094598.6权 利 要 求 书第1/1页
1、一种水飞蓟宾注射剂，包括小针剂和大输液剂，含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的溶剂或水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物及药学上可接受的溶剂；pH值为4-11；其溶剂
可以是水或药学上可接受的有机溶剂或水与药学上可接受有机溶剂的混合物。
2、根据权利要求1的制剂，其特征在于所述溶液的p H值在5-10范围内。
3、根据权利要求1的制剂，其特征在于所述碱性增溶剂选自葡甲胺、氨基葡萄糖、碱性氨基酸或水飞蓟宾与碱性增溶剂形成的复合物，如水飞蓟宾葡甲胺复合物、水飞蓟宾氨基葡萄糖
复合物、水飞蓟宾碱性氨基酸复合物。
4、根据权利要求3的制剂，其特征在于所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸。
5、根据权利要求1的制剂，其特征在于所述溶液还可含有药学上可接受的助溶剂、pH调节剂、等渗调节剂、镇痛剂、抗氧剂、防腐剂及络合剂中的一种或几种。
6、根据权利要求5的制剂，其特征在于所述的pH调节剂是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、氨基酸、葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、以及含有上述物质的缓冲系统。
7、根据权利要求5的制剂，其中所述助溶剂是丙二醇、乙醇、吐温、泊洛沙姆、氢化蓖麻油、表面活性剂、环糊精、磷脂。
8、根据权利要求5的制剂，其中所述等渗调节剂是葡萄糖、氯化钠。
9、根据权利要求1的注射剂，其中所述小针剂包括推注用小针剂，及临用前用葡萄糖注射液或生理盐水稀释后再输注的小针剂。
10、根据权利要求1的注射剂，其中所述大输液剂包括静脉给药的葡萄糖注射液或生理盐水
注射剂。
11、权利要求1所述注射剂的制备方法，包括：
(1)用适当溶剂配制成含水飞蓟宾、增溶剂的溶液；
(2)取水飞蓟宾复合物，用适当溶剂配制成含水飞蓟宾、增溶剂的溶液；
(3)取水飞蓟宾葡甲胺，用适当溶剂配制成含水飞蓟宾、增溶剂的溶液；
(4)按常规方法除去杂质、脱、去热原、灭菌。
200510094598.6说 明 书第1/4页
一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法
技术领域
本发明是属于药物制剂领域，具体的说，涉及一种水飞蓟宾注射剂及其制备方法。 技术背景
水飞蓟素(Silymarin)系由菊科植物水飞蓟属水飞蓟[Silybum marianum(L.)Gaertn.]果实经提取精制所得松散粉末，味微苦，有引湿性，不溶于水，有明显的保护及稳定肝细胞膜作用；对四氯化碳，硫化乙酰胺等肝脏毒物引起的各种类型肝损伤具有不同程度的保护和作用，并对四氯化碳所引起的丙氨酸氨基
转移酶的升高有一定的阻止作用。临床用于慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、初期肝硬化、肝中毒等病的，对于急、慢性肝炎患者的症状、体征、肝功能均有明显改善作用。水飞蓟素是含多个组分的混合物，其中水飞蓟宾(silybin)为其主要成分之一。水飞蓟宾及其它有效成分均不溶于水，口服生物利用度较低，个体差异较大，现有的水飞蓟宾葡甲胺盐虽易溶于水，但在胃中仍会析出，影响吸收和疗效。注射途径给药可解决上述问题，但文献尚未见这方面的报道，主要原因是技术上的难度：如水飞蓟宾溶于水也不溶于植物油，很难做成以水或油为载体的注射剂，如做成碱金属盐虽然可以解决水溶性问题但水溶液的pH值太高，生理上难以接受，另一方面做成有机碱的盐或复合物，但其稳定性不好，尤其制备过程复合物容易降解。本发明的水飞蓟宾注射剂可解决上述问题，具有重要临床意义。
发明内容
为了克服已有技术的不足，本发明的目的在于提供一种水飞蓟宾注射剂，该制剂性质稳定，生物利用度高。
本发明的另一目的在于提供一种制备上述水飞蓟宾注射剂的方法，该方法简便易行，有利于大规模生产。
本发明提供了一种水飞蓟宾注射剂，包括小针剂和大输液剂，含水飞蓟宾和碱性增溶剂及药学上可接受的溶剂；pH值为4-11，优选5-10。
所述碱性增溶剂选自葡甲胺、氨基葡萄糖、碱性氨基酸。所述碱性氨基酸优选精氨酸、赖氨酸、组氨酸。
所述注射剂，可以是以水为溶剂的溶液，可以是以有机溶剂为溶剂的溶液，也可以是以水和有机溶剂混合物为溶剂的溶液，所述的有机溶剂可以是药学上可接受的有机溶剂。 所述注射剂，还可含有药学上可接受的助溶剂、pH调节剂、等渗调节剂、镇痛剂、抗氧剂、防腐剂及络合剂中的一种或几种。所述pH调节剂可以是至少一种药学上可接受的用于调节pH的常规物质。例如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒
石酸、马来酸、氨基酸、葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、以及含有上述物质的缓冲系统。所述等渗调节剂可以是葡萄糖、氯化钠。所述助溶剂或增溶剂是乙醇、丙二醇、泊洛沙姆、氢化蓖麻油、表面活性剂、环糊精、磷脂。
所述注射剂中各类辅料均为常规用量。
本发明所述小针剂包括推注用小针剂，及临用前用葡萄糖注射液或生理盐水稀释后再输注的小针剂；本发明所述大输液剂包括静脉给药的葡萄糖注射液或生理盐水注射剂。 本发明提供了一种制备水飞蓟宾注射剂的方法，包括：
(1)用适当溶剂配制成含水飞蓟宾、增溶剂的溶液；
(2)按常规方法除去杂质、脱、除去原、灭菌。
所述第(1)步，可以是将所述水飞蓟宾、碱性增溶剂与所需辅料溶于注射用水或其它溶剂中，也可以先将水飞蓟宾和增溶剂在水或乙醇中加热回流溶解，然后用减压干燥等制药学常规方法除去溶剂，再将所得固体与所需辅料溶于注射用水或其它溶剂中。可以用pH调节剂将所得溶液的pH值调到4-11，优选5-10之间，还可以加入所述助溶剂，等渗调节剂，及药学上可接受的其它辅剂，如抗氧剂、镇痛剂、防腐剂和/或络和剂等。所得溶液可以按常规方法除去杂质、脱、除去原、灭菌。
本发明注射剂的施用量为肝病有效量，并依病情及病人性别、年龄、体质等实际情况调整。
本发明所述水飞蓟宾原料，以及所述增溶剂、赋形剂等辅料均可从市场直接购得。 水飞蓟宾及其它有效成分均不溶于水，口服生物利用度较低，个体差异较大，现有的水飞蓟宾葡甲胺盐虽易溶于水，但在胃中仍会析出，影响吸收，而水飞蓟宾注射剂可解决上述问题，生物利用度高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步描述，但不应以任何方式将其理解为对本发明的限制。药物制剂领域一般技术人员显而易见的等同替换，相应改进，仍落入本发明保护范围内。 实施例1
取水飞蓟宾48.2克，葡甲胺19.5克，于乙醇中加热溶解，回流过夜，减压蒸干乙醇，得水飞蓟宾葡甲胺
固体。
取水飞蓟宾48.2克，氨基葡萄糖17.9克，于乙醇中加热溶解，回流过夜，减压蒸干乙醇，得水飞蓟宾氨基葡萄糖固体。
取水飞蓟宾48.2克，精氨酸17.4克，于乙醇中加热溶解，回流过夜，减压蒸干乙醇，得水飞蓟宾精氨酸固体。
实施例2
取适量实施例1所得水飞蓟宾葡甲胺固体，溶解于适量注射用水中，搅拌溶解，浓度为5mg/ml，加助溶剂适量，调pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用注射用水稀释到刻度，加热搅拌30分钟，过滤，分装，灭菌，得水飞蓟宾葡甲胺注射剂。
实施例3
取适量实施例1所得水飞蓟宾氨基葡萄糖固体，溶解于适量注射用水中，搅拌溶解，浓度为8mg/ml，加助溶剂适量，调pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用注射用水稀释到刻度，加热搅拌40分钟，过滤，分装，灭菌，得水飞蓟宾氨基葡萄糖注射剂。
实施例4
取适量实施例1所得水飞蓟宾赖氨酸固体，溶解于适量注射用水中，搅拌溶解，浓度为5mg/ml，加助溶剂适量，调pH，加0.05％(g/ml)活性炭，用注射用水稀释到刻度，加热搅拌60分钟，过滤，分装，灭菌，得水飞蓟宾赖氨酸注射剂。
实施例5
取适量实施例1所得水飞蓟宾葡甲胺固体，溶解于适量0.9％氯化钠注射用水中，搅拌溶解，浓度为5mg/ml，加助溶剂适量，调pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用0.9％氯化钠注射用水稀释到刻度，加热搅拌30分钟，过滤，分装，灭菌，得水飞蓟宾葡甲胺氯化钠注射剂。 实施例6
取适量实施例1所得水飞蓟宾葡甲胺固体，溶解于适量5％或10％葡萄糖注射用水中，搅拌溶解，浓度为5mg/ml，加助溶剂适量，调pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用5％或10％葡萄糖注射用水稀释到刻度，加热搅拌30分钟，过滤，分装，灭菌，得水飞蓟宾葡甲胺葡萄糖注射剂。
实施例7
取适量实施例1所得水飞蓟宾葡甲胺固体，溶解于适量氯化钠-葡萄糖注射用水中，搅拌溶解，浓度为5mg/m l，加助溶剂适量，调pH，加入0.05％(g/ml)活性炭，用氯化钠-葡萄糖注射用水注射用水稀释到刻度，加热搅拌30分钟，过滤，分装，灭菌，得水飞蓟宾葡甲胺氯化钠-葡萄糖注射用水注射剂。
实施例8
取适量水飞蓟宾葡甲胺固体及适量泊洛沙姆和/或醇，加入适量注射用水，搅拌使其完全溶解，用稀盐酸将pH值调至7.5左右，得到每毫升含水飞蓟宾葡甲胺10毫克，泊洛沙姆10毫克的溶液，按照0.05％(g/ml)的量加入活性炭，用注射用水稀释到刻度，加热搅拌30分钟，过滤，灭菌，得水飞蓟宾葡甲胺注射剂。
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