(10)申请公布号 CN 102408363 A
(43)申请公布日 2012.04.11C N 102408363 A
*CN102408363A*
(21)申请号 201110307725.1
(22)申请日 2011.10.12
C07C 309/66(2006.01)
C07C 303/28(2006.01)
(71)申请人陈剑戈
业区大浦路西江苏暨明医药科技有限
公司潘桂堰转
(72)发明人陈剑戈
(74)专利代理机构南京众联专利代理有限公司
32206
代理人
刘喜莲
(54)发明名称
(57)摘要
本发明是一种白消安的合成方法，其特征在
于：它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以
三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠中的至
少一种做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶
剂，整个反应过程在氮气保护下进行。本发明还进
一步地公开了白消安的重结晶方法。本发明方法
用甲烷磺酸酐代替，在合成工艺中避
免产生含氯副产物，过量的甲烷磺酸酐可以和碱
进行酸碱反应生成盐，盐在大量水反复洗涤情况
下可以保证全部除去，这样可以有效的控制白消
安中杂质的种类和含量。本发明方法简单合理，操
作简单。通过重结晶制得的白消安可以直接用于
制备注射剂。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页
1.一种白消安的合成方法，其特征在于：它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠中的至少一种做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是：在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至-20℃~5℃，将1，4-丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均匀后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在-20℃~35℃；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得白固体白消安粗品；其中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0： 2.0~10.0：4.0~15.0。
2.根据权利要求1所述的白消安的合成方法，其特征在于：其中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0：2.0~6.0：4.0~8.0。
3.根据权利要求1所述的白消安的合成方法，其特征在于：取白固体白消安粗品进行再重结晶、纯化得高纯白消安，方法如下：将白消安粗品分散于适量的溶剂中，加入碱和甲烷磺酸酐，升温至回流，热过滤；滤液再次升温至40~60℃，慢慢降温至-5℃~10℃，抽滤得白晶体；白晶体用去离子水洗、溶剂洗，固体抽滤干后再溶于适量的溶剂中，升温至40~60℃，溶液澄清，后再降至-5℃~10℃，过滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐与碱的摩尔比为1：0.05~0.5：0.1~1.0。
白消安的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物原料的合成方法，特别是一种白消安的合成方法。
背景技术
[0002] 白消安，别名白血福恩，马利兰。化学名为1, 4-丁二醇二甲磺酸酯，英文名称：Busulfan，是一种磺酸类烷化剂抗肿瘤药，固体白消安为白结晶性粉末，在25℃丙酮中溶解度为2.4g/100ml，在乙醇中溶解度0.1g/100ml，几乎无臭，熔点114～118℃。不溶于水，但可以缓慢溶解，同时发生水解作用。注射剂白消安为无或几乎无的澄明液体。[0003] 白消安属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，为细胞周期非特异物。其进入人体内磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞的DNA内鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。本品低剂量抑制骨髓细胞的生成，对红细胞和淋巴几乎无影响，大剂量时红细胞和淋巴细胞的生成起抑制作用。由于选择性作用，对慢性粒细胞白血病的疗效显著，白消安为目前慢性粒细胞白血病的主要药物，其缓解率可达80～90%。
[0004] 在《原料药工艺汇编中》已经收入了白消安的合成工艺。目前白消安的合成工艺均以1，4-丁二醇和为主要原料进行合成，这个工艺中会产生多个含氯的副产物，如4-氯丁醇，1，4-二氯丁
烷，4-氯丁磺酸酯等。此类副产物具有致癌性，在原料药标准中属于严格管控的一类，管控标准均为不大于6 ppm，这些副产物都是不溶于水可以溶于有机溶剂的，在后处理中不易除去，因此很难得到符合FDA标准的注射剂白消安样品。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为合理、操作容易、杂质含量少白消安的合成方法。
[0006] 本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种白消安的合成方法，其特征在于：它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是：在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至-20℃~5℃，将1，4-丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均匀后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在-20℃~35℃；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，得到白固体白消安粗品；其中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0：2.0~10.0：4.0~15.0。
[0007] 以上所述的白消安的合成方法技术方案中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比优选为1.0：2.0~6.0：4.0~8.0。
[0008] 以上所述的白消安的合成方法技术方案中：可以取白固体白消安粗品进行再重结晶、纯化得高纯白消安，方法如下：将白消安粗品分散于适量的溶剂中，加入碱和甲烷磺酸酐，升温至回流，热过滤；滤液再次升温至40~60℃，慢慢降温至-5℃~10℃，抽滤得白晶体；白晶体用去离子水洗、溶剂洗，固体抽滤干后再溶于适量的溶剂中，升温至
40~60℃，溶液澄清，后再降至-5℃~10℃，过滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐与碱的摩尔比为1：0.05~0.5：0.1~1.0。经上述重结晶、纯化制得的高纯白消安可以用于直接制备白消安注射剂。
[0009] 本发明合成方法的合成路线如下：
本发明方法改进了现有技术生产工艺，用甲烷磺酸酐代替，
在合成工艺中避免产生含氯副产物，过量的甲烷磺酸酐可以和碱进行酸碱反应生成盐，盐在大量水反复洗涤情况下可以保证全部除去，这样可以有效的控制白消安中杂质的种类和含量。
[0010] 进一步地，本发明研发了白消安粗品的重结晶方法，在重结晶中加入甲烷磺酸酐和碱，将单取代
的甲烷磺酸酯尽可能转化为产品，从而有效的降低了单取代甲烷磺酸酯的含量，产品纯度可达到99.9%以上，从而使得白消安的纯度和杂质含量均符合FDA要求，可以作为注射剂使用。
附图说明
[0011] 图1为本发明合成方法制得的白消安的氢谱图。
具体实施方式
[0012] 以下参照附图，进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
[0013] 实施例1，一种白消安的合成方法，它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠中的至少一种做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是：在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至-20℃，将1，4-丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均匀后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在-20℃；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得白固体白消安粗品；其中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0：2.0：4.0。
[0014] 实施例2，一种白消安的合成方法，它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶
、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠中的至少一种做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是：在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至5℃，将1，4-丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均匀后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在35℃；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得白固体白消安粗品；其中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0：10.0：15.0。
[0015] 取白固体白消安粗品进行再重结晶、纯化得高纯白消安，方法如下：将白消安粗品分散于适量的溶剂中，加入碱和甲基磺酸酐，升温至回流，热过滤；滤液再次升温至40℃，慢慢降温至-5℃，抽滤得白晶体；白晶体用去离子水洗、溶剂洗，固体抽滤干后
再溶于适量的溶剂中，升温至40℃，溶液澄清，后再降至-5℃，过滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐与碱的摩尔比为1：0.05：0.1。
[0016] 实施例3，一种白消安的合成方法，它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠中的至少一种做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是：在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至0℃，将1，4-丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均匀后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在-5℃；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得白固体白消安粗品；其中：1，4-丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0：5.0：11.0。
[0017] 取白固体白消安粗品进行再重结晶、纯化得高纯白消安，方法如下：将白消安粗品分散于适量的溶剂中，加入碱和甲基磺酸酐，升温至回流，热过滤；滤液再次升温至60℃，慢慢降温至10℃，抽滤得白晶体；白晶体用去离子水洗、溶剂洗，固体抽滤干后再溶于适量的溶剂中，升温至60℃，溶液澄清，后再降至10℃，过滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐与碱的摩尔比为1：0.5：1.0。
[0018] 实施例4，白消安的合成方法实验一：
在2 L的四颈瓶中加入156.78 g（0.9mol）的甲烷磺酸酐，用600 ml的丙酮溶解，冷却至-10℃，机械搅拌。将141.67 g (1.4mol) 三乙胺与27.04 g (0.3mol) 1，4-丁二醇混合于100 ml的丙酮中，用恒压滴液漏斗缓慢滴至反应瓶中，用时65分钟，维持体系温度＜5℃，滴加完毕后，自然升至室温32℃, 搅拌过夜，反应时间14小时。在20℃下，缓慢滴加50 ml 去离子水，维持温度＜30℃，搅拌0.5小时，转移至2 L烧杯中，补加650 ml去离子水搅拌1小时，抽滤，用100 ml去离子水洗3次，100 ml丙酮洗3次，得到白粉末，整个反应过程需在氮气保护下进行。
[0019] 对上述白粉末进行重结晶，所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐和三乙胺的摩尔比为1：0.3：0.5。将粗产品分散于20倍体积的丙酮中，加入6.06 g三乙胺，5.22 g甲烷磺酸酐，3g碳酸氢钠，升温至回流，热过滤，滤液再次升温至40℃，溶液澄清，慢慢降温至5℃，抽滤得白晶体，100ml 去离子水洗2
次，100ml丙酮洗1次，固体抽滤干后再溶于20倍体积的丙酮中，升温至40℃，溶液澄清，后再降温至5℃，过滤，滤饼用100 ml的去离子水洗2次，100 ml的丙酮洗1次，得白晶体，HPLC纯度为99.95%。
[0020] 实施例5，白消安的合成方法实验二：
在2 L的四颈瓶中加入156.78 g（0.9mol）的甲烷磺酸酐，用600 ml的四氢呋喃溶解，冷却至0℃，机械搅拌。将118.65 g (1.5mol) 吡啶与32.44 g (0.36mol) 1，4-丁二醇混合于120 ml的四氢呋喃中，用恒压滴液漏斗缓慢滴至反应瓶中，用时50分钟，维持体系温度＜5℃，滴加完毕后，自然升至室温32℃, 搅拌过夜，反应时间10小时。在20℃下，缓慢滴加50 ml 去离子水，维持温度＜30℃，搅拌0.5小时，转移至2 L烧杯中，补加650 ml去离子水搅拌1小时，抽滤，用100 ml去离子水洗3次，100 ml四氢呋喃洗3次，得到白粉末，整个反应过程在氮气下进行。
[0021] 对上述白粉末进行重结晶，所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐和三乙胺的摩尔比为1：0.35：0.7。将粗产品分散于20倍体积的四氢呋喃中，加入9.69 g吡啶，再加入甲基磺酸酐6.10 g，3g碳酸氢钠，升温至回流，热过滤，滤液再次升温至50℃，慢慢降温至5℃，
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