(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910826149.8
(22)申请日 2019.09.03
(71)申请人 清华大学深圳研究生院
地址 518055 广东省深圳市南山区西丽大
学城清华园区A楼
(72)发明人 谢伟东 钟今 孙鹏博 丁艺佩
张雅鸥 许乃寒
(74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限
公司 11245
代理人 关畅
(51)Int.Cl.
A61K 45/00(2006.01)
A61K 45/06(2006.01)
A61P 35/00(2006.01)
A61K 31/704(2006.01)
A61K 31/381(2006.01)
(54)发明名称
的产品中的应用
(57)摘要
本发明公开了SGLT2抑制剂在制备改善抗肿
瘤药物敏感性的产品中的应用。本发明发现
SGLT2抑制剂Canagliflozin可通过抑制肿瘤细
胞内P -糖蛋白的表达和功能，
同时抑制肿瘤细胞在面对化疗药物时产生应激保护的自噬现
象，从而改善肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，增
强药物的效果。该类型的抑制剂可以液体、
干粉或浸膏的形式存在，并可与各种常规辅料制
备成胶囊、片剂、注射液、丸剂、颗粒剂、散剂等各
种具有保健或药用功效的剂型，可与其它化疗药
物组合用于恶性肿瘤的。权利要求书2页 说明书12页 附图5页CN 112439067 A 2021.03.05
C N 112439067
A
1.SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐、酯在如下A1)-A8)中任一种中的应用：
A1)制备预防和/或肿瘤的产品；
A2)制备增强抗肿瘤药物或化疗药物效果的产品；
A3)制备抑制肿瘤耐药性的产品；
A4)制备改善肿瘤细胞对抗肿瘤药物或化疗药物敏感性的产品；
A5)制备促进抗肿瘤药物或化疗药物在肿瘤细胞内累积的产品；
A6)制备降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平的产品；
A7)制备抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬的产品；
A8)制备抑制肿瘤生长的产品。
2.一种产品，其活性成分为SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐、酯；
所述产品的功能为如下B1)-B8)中任一种：
B1)预防和/或肿瘤；
B2)增强抗肿瘤药物或化疗药物的效果；
B3)抑制肿瘤耐药性；
B4)改善肿瘤细胞对抗肿瘤药物或化疗药物的敏感性；
B5)促进抗肿瘤药物或化疗药物在肿瘤细胞内的累积；
B6)降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平；
B7)抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬；
B8)抑制肿瘤生长。
3.一种抗肿瘤组合物，其由SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐、酯与抗肿瘤药物或化疗药物组成。
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤组合物，其特征在于：所述抗肿瘤组合物的功能为如下B1)-B8)中任一种：
B1)预防和/或肿瘤；
B2)增强抗肿瘤药物或化疗药物的效果；
B3)抑制肿瘤耐药性；
B4)改善肿瘤细胞对抗肿瘤药物或化疗药物的敏感性；
B5)促进抗肿瘤药物或化疗药物在肿瘤细胞内的累积；
B6)降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平；
B7)抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬；
B8)抑制肿瘤生长。
5.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的产品或权利要求3或4所述的抗肿瘤组合物，其特征在于：所述降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平为降低肿瘤细胞P-糖蛋白的蛋白表达水平；
和/或，所述降低肿瘤细胞P-糖蛋白的蛋白表达水平是通过增强肿瘤细胞P-糖蛋白的降解实现；
和/或，所述增强肿瘤细胞P-糖蛋白的降解通过蛋白酶体降解途径实现。
6.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的产品或权利要求3或4所述的抗肿瘤组合物，其特征在于：所述抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬体现
在降低LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值和/或提高p62的蛋白表达水平；
和/或，所述抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬通过激活p-ULK1(Ser757)阻断自
噬。
7.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的产品或权利要求3或4所述的抗肿瘤组合物，其特征在于：所述抑制肿瘤生长体现在减小肿瘤细胞体积和/或降低肿瘤细胞重量。
8.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的产品或权利要求3或4所述的抗肿瘤组合物，其特征在于：所述SGLT2抑制剂为坎格列净Canagliflozin。
9.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的产品或权利要求3或4所述的抗肿瘤组合物，其特征在于：所述抗肿瘤药物或化疗药物为抗生素类抗肿瘤药物或化疗药物；
和/或，所述抗生素类抗肿瘤药物或化疗药物为阿霉素Doxorubicin。
10.根据权利要求1所述的应用或权利要求2所述的产品或权利要求3或4所述的抗肿瘤组合物，其特征在于：所述肿瘤为肝癌、结肠癌或乳腺癌；
和/或，所述肿瘤细胞为肝癌细胞、结肠癌细胞或乳腺癌细胞；
和/或，所述产品为药物。
SGLT2抑制剂在制备改善抗肿瘤药物敏感性的产品中的应用
技术领域
[0001]本发明属于生物医药技术领域，具体涉及SGLT2抑制剂在制备改善抗肿瘤药物敏感性、增强抗肿瘤药物的效果及肿瘤的产品中的应用。
背景技术
[0002]恶性肿瘤是由于遗传和环境致癌因子导致人体局部组织中的细胞在基因水平上失去其正常调节，发展为癌细胞，其具有无限增殖、转移和转化三大特点。恶性肿瘤不仅严重危害人类的身体健康，给患者的生活造成极大影响，对家庭和社会也形成较大医疗负担。我国恶性肿瘤发病例数与死亡例数均居世界首位，是目前最为严峻的公共健康问题，不利于社会稳定和经济发展。
[0003]目前恶性肿瘤主要通过手术切除、化疗和放疗等进行，其中化疗是控制体内癌变细胞扩散最有效的方法之一。但化疗往往具有副作用大，肿瘤细胞容易对其产生耐药性的缺点。耐药性是肿瘤细胞被化疗药物攻击时最重要的细胞防御机制，涉及临床实践中常用的各种抗肿瘤药物，是肿瘤成功化疗最严重的障碍之一。
[0004]肿瘤的耐药与多种因素相关，其中由P-糖蛋白(P-glycoprotein)介导的多药耐药机制是关键的突破口之一。P-糖蛋白是由多药耐药基因(MDR1)编码的分子量为170KD的糖蛋白，具有药泵功能，结合ATP
后释放能量可把细胞内的化疗药物分子排出到细胞外，改变细胞内的药物浓度，从而降低肿瘤细胞对药物的敏感性。
[0005]自噬是在真核细胞中普遍存在的现象，它能对细胞自身代谢和能量进行更新，有利于维持细胞稳态。但自噬对于肿瘤来说具有两面性，它在肿瘤的发生发展与过程中有着重要作用。在有的情况下诱导自噬可以抑制肿瘤生长并引起自噬相关的细胞死亡。但更常见的是，在面对缺氧、营养缺乏、DNA损伤等不利于生存的情况，自噬则可以通过清除氧自由基，损伤线粒体等方式进行调节，对肿瘤细胞形成应激保护。
[0006]坎格列净(Canagliflozin，简称CAN)是一种SGLT2抑制剂，是一类已上市的二型糖尿病药物。CAN的作用机理是选择性地抑制近曲小管上的钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT2，抑制近曲小管对葡萄糖的吸收，从而降低血糖。安全性和有效性都已经经受了临床评价。
发明内容
[0007]本发明的目的是提供SGLT2抑制剂在制备改善抗肿瘤药物敏感性、增强抗肿瘤药物的效果及肿瘤的产品中的应用。
[0008]本发明首先保护SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐、酯的新用途。
[0009]本发明保护SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐、酯在如下A1)-A8)中任一种中的应用：
[0010]A1)制备预防和/或肿瘤的产品；
[0011]A2)制备增强抗肿瘤药物或化疗药物效果的产品；
[0012]A3)制备抑制肿瘤耐药性的产品；
[0013]A4)制备改善肿瘤细胞对抗肿瘤药物或化疗药物敏感性的产品；
[0014]A5)制备促进抗肿瘤药物或化疗药物在肿瘤细胞内累积的产品；
[0015]A6)制备降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平的产品；
[0016]A7)制备抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬的产品；[0017]A8)制备抑制肿瘤生长的产品。
[0018]本发明还保护一种产品，其活性成分为SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐、酯；[0019]所述产品的功能为如下B1)-B8)中任一种：
[0020]B1)预防和/或肿瘤；
[0021]B2)增强抗肿瘤药物或化疗药物的效果；
[0022]B3)抑制肿瘤耐药性；
[0023]B4)改善肿瘤细胞对抗肿瘤药物或化疗药物的敏感性；
[0024]B5)促进抗肿瘤药物或化疗药物在肿瘤细胞内的累积；
[0025]B6)降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平；
[0026]B7)抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬；
[0027]B8)抑制肿瘤生长。
[0028]本发明还保护一种抗肿瘤组合物，其由SGLT2抑制剂或其药学上可接受的盐、酯与抗肿瘤药物或化疗药物组成；
[0029]所述抗肿瘤组合物的功能为如下B1)-B8)中任一种：
[0030]B1)预防和/或肿瘤；
[0031]B2)增强抗肿瘤药物或化疗药物的效果；
[0032]B3)抑制肿瘤耐药性；
[0033]B4)改善肿瘤细胞对抗肿瘤药物或化疗药物的敏感性；
[0034]B5)促进抗肿瘤药物或化疗药物在肿瘤细胞内的累积；
[0035]B6)降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平；
[0036]B7)抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬；
[0037]B8)抑制肿瘤生长。
[0038]上述任一所述应用或产品或抗肿瘤组合物中，所述降低肿瘤细胞P-糖蛋白的表达水平为降低肿瘤细胞P-糖蛋白的蛋白表达水平；进一步的，所述降低肿瘤细胞P-糖蛋白的蛋白表达水平是通过增强肿瘤细胞P-糖蛋白的降解实现；更进一步的，所述增强肿瘤细胞P-糖蛋白的降解通过蛋白酶体降解途径实现。
[0039]上述任一所述应用或产品或抗肿瘤组合物中，所述抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬体现在降低LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值和/或提高p62表达水平；所述抑制抗肿瘤药物或化疗药物或自噬诱导剂诱导产生的自噬通过激活p-ULK1(Ser757)阻断自噬。[0040]上述任一所述应用或产品或抗肿瘤组合物中，所述抑制肿瘤生长体现在减小肿瘤细胞体积和/或降低肿瘤细胞重量。
[0041]上述任一所述应用或产品或抗肿瘤组合物中，所述SGLT2抑制剂具体为坎格列净(Canagliflozin，简称CAN)，其CAS登录号为842133-18-0，分子式为C24H25FO5S，分子量为444.52。结构式如式I所示。
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