项目名称 | |||||||||||
提名单位 | 教育部 | ||||||||||
提名意见 （不超过600字） | 该项目同时关注肝癌细胞及间质细胞，并以非编码RNA为重点，从新的角度系统开展了肝癌生长和转移的新机制及早期预警研究：鉴定了非编码RNA与蛋白质共同构成的调控网络在肝癌生长中的关键作用；揭示了癌细胞与间质细胞的互作网络及其调控肝癌血行转移的新机制；发现了可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物。这些工作揭示了非编码RNA与蛋白质、癌细胞与间质细胞的多维互作调控网络及其在肝癌生长和转移中的作用，发现了肝癌早期预警标志物及潜在靶点，为针对癌细胞与肿瘤间质的联合策略提供了新思路，为开发肝癌早期检测试剂盒奠定了基础。八篇代表作在 Lancet Oncol、Hepatology、J Clin Invest等国际知名期刊发表，杂志影响因子（IF）均大于10，总IF 132，单篇最高IF 36.4；被Nature Review等高影响力杂志的文章引用；2篇为ESI前1%高被引论文，2篇被F1000推荐阅读。代表作1在Lancet Oncol以快速通道（fast-track publication）发表并获同期评述；代表作6作为Hepatology封面论文发表，并获亮点推介及同期评述。相关成果同时获授权中国发明专利2项。项目期间，1人获国家杰青，1人获长江学者特聘教授。 对照国家自然科学奖授奖条件，我部决定提名该项目为2019年度自然科学奖二等奖。 | ||||||||||
项目简介 | 属于基础医学学科。 肝细胞肝癌（简称肝癌）是我国高发的恶性肿瘤，生长迅速，易发生早期血行转移，死亡率极高。以往关于肝癌发病的调控机制研究，主要是关注癌细胞内蛋白质的功能，但对非编码RNA及肿瘤间质的作用了解甚少。该项目同时关注e指质包含了间质细胞和机制nesis anti-apoptotXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX肝癌细胞及间质细胞，并以非编码RNA为重点，开展肝癌生长和转移的新机制及早期预警标志物研究，获得以下原创性成果： （1）揭示微小RNA（miRNA）与蛋白质共同构成的调控网络在肝癌生长中的关键作用：发现了一批在肝癌中表达下降的miRNA，其中miR-195、miR-122、miR-26a/b可通过与蛋白质共同构成的信号网络，在多个层面调控Rb通路，抑制细胞进入增殖周期，为防止细胞异常增殖提供多重保障。这些miRNA水平的下降，导致癌细胞失控生长，而恢复它们的表达，则可抑制肝癌生长。 （2）揭示癌细胞与间质细胞的互作网络及其调控肝癌血行转移的新机制：发现miR-195、miR-29b具有多靶点调控作用，它们的下调不仅促进肝癌生长，还可诱导间质内皮细胞形成新生血管，促进肝癌侵袭转移。该项目同时揭示，除了侵袭依赖的转移模式，肝癌细胞还可通过分泌高水平Ang-2，诱导内皮细胞形成网状血管结构（称之肿瘤包绕型血管，VETC），该结构将癌组织分隔成小团块并完全包绕，帮助癌细胞成团入血转移，因而为肝癌提供了不依赖于运动侵袭的新型高效转移模式。肝癌细胞也可通过“胁迫”间质免疫细胞发生功能重塑，诱导血管生成及VETC形成，促进肿瘤生长转移。 （3）发现可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物：通过高通量筛选及大规模多中心验证，发现由肝癌患者血清中升高的7个miRNA组成的分类器Cmi（Classifier of miRNA），可以明确区分肝癌与肝硬化、慢性肝炎及正常人。更重要的是，Cmi可检测早期（BCLC-0/A）肝癌、小肝癌（<3 cm）及甲胎蛋白（AFP）阴性肝癌，而且在小肝癌临床诊断前9个月即可检出48%的微小肝癌，敏感性和准确性均明显优于AFP。 综上所述，该项目揭示了非编码RNA与蛋白质、癌细胞与间质细胞的多维互作调控网络及其在肝癌生长和转移中的作用，发现了肝癌早期预警标志物及潜在靶点，为针对癌细胞与肿瘤间质的联合策略提供了新思路，为开发肝癌早期检测试剂盒奠定了基础。 八篇代表作在 Lancet Oncol、Hepatology、J Clin Invest等国际知名期刊发表，杂志影响因子（IF）均大于10，总IF 132，单篇最高IF 36.4；被Nature Review等高影响力杂志的文章引用，SCI总他引812次，单篇最高他引256次；2篇为ESI前1%高被引论文，2篇被F1000推荐阅读。代表作1在Lancet Oncol以快速通道（fast-track publication）发表并获同期评述；代表作6作为Hepatology封面论文发表，并获亮点推介及同期评述。相关成果同时获授权中国发明专利2项。项目期间，1人获国家杰青，1人获长江学者特聘教授。 | ||||||||||
客观评价 | 八篇代表作发表于Lancet Oncol、Hepatology、J Clin Invest等国际知名期刊，杂志影响因子（IF）均大于10，单篇最高IF 36.4。主要发现被Nature Review系列等高影响力杂志的文章正面引用和评述，SCI总他引812次，包括被200余篇综述引用；2篇为ESI前1%高被引论文，2篇被F1000推荐阅读。代表作1以快速通道在Lancet Oncol发表并获同期评述；代表作6作为Hepatology封面论文发表，并获亮点推介及同期评述。项目主要完成人多次应邀在高水平国际学术会议作报告，包括International Liver Congress（国际肝脏大会，荷兰）、69th Annual meeting of JCA（日本癌症年会）、International Congress of Biochemistry and Molecular Biology（国际生化与分子生物学大会）、美国免疫学年会和Cold Spring Harbor Asia（冷泉港亚洲会议）等。项目期间，第一完成人庄诗美获国家基金委杰出青年科学基金，第三完成人郑利民获教育部“长江学者”特聘教授。 1. 发现点1（代表作2、3、8）：被Lancet、Physiol Rev和Nat Mater等杂志的文章正面引用，SCI总他引469次。 1）代表作2 揭示了miR-195抑制肝癌细胞增殖生长的作用，为ESI前1%高被引，并被F1000推荐阅读。英国伦敦大学肝脏病学专家Malcolm R. Alison教授在推荐书里指出：该发现帮助明确了“miRNA have a therapeutic potential in HCC and other cancers”（miRNA在肝癌等肿瘤的潜能）。发表于Physiol Rev（2011, 91:827）的综述也正面引用并介绍了该发现（代表引文3）。 2）代表作3被F1000推荐阅读，推荐书指出“These findings provide new insights into the regulatory network of miR-122 in HCC, and provide a basis for the potential application of miR-122 in prognosis prediction and cancer therapy”（这些发现从新的视角解析了肝癌细胞中miR-122的调控网络，也为miR-122在预后预测和癌症中的应用奠定了基础）。荷兰阿姆斯特丹大学肝脏病专家Hendrik W. Reesink在Lancet（2017，389:709）的文章以及法国斯特拉斯堡大学病毒与肝病Inserm研究所所长Thomas F. Baumert在J Hepatol发表的综述中都肯定了该发现（代表引文4）。 3）Annu Rev Pathol杂志的综述在总结miRNA作用机制时，正面引用了代表作8关于miR-26与宿主基因共同转录并协同阻断细胞周期进程的结果，肯定了该发现的启示作用（代表引文8）。 2. 发现点2（代表作4、5、6、7）：被Nat Rev Immunol、Nat Rev Clin Oncol和Nat Rev Gastroenterol Hepatol等高水平杂志的论文引用和评述，SCI总他引285次。 1）代表作4发现了miR-29b具有抑制肝癌生长、血管生成和转移的多重作用，为本领域ESI前1%高被引，Hepatology副主编、香港大学病理学系主任Irene O. Ng教授在Nat Rev Gastroenterol Hepatol的综述中介绍了该代表作的重要发现（代表引文5）。 2）代表作6作为封面论文在 Hepatology发表，并获亮点推介和同期评述。Hepatology主编Jean-Francois Dufour在亮点推介中指出“In a series of elegant experiments, they found that .... This work links a histological finding with a new metastasis mechanism”（该文通过一系列漂亮的实验，发现了……这个工作将组织学的发现与新型转移机制联系起来）。著名肝脏病学专家、美国加州大学圣地亚哥分校的Gen-Sheng Feng教授在同期评述中指出“The work by Fang et al. describes a novel mechanism of metastasis and may represent an exciting advance in understanding hepatocellular carcinogenesis”（方等的工作揭示了一种新型转移机制，是人们认识肝癌过程中一个激动人心的进展）（代表引文6）。J Hepatol主编、法国巴黎大学Jessica Zucman-Rossi教授在其论文中也大篇幅引用了该项目的发现（J Hepatol 2017, 67:727-738）。 3）肿瘤免疫领域知名学者、美国密歇根大学Weiping Zou教授在Nat Rev Immunol的综述中正面引用了代表作7关于肝癌细胞与间质免疫细胞互作调控的发现（代表引文7）。 3. 发现点3（代表作1）：在Lancet Oncol杂志以快速通道发表（fast-track publication），并获得同期专家评述。被Nat Rev Gastroenterol Hepatol等国际知名期刊的多篇综述正面引用，SCI总他引58次。 国际肝癌临床诊疗指南的编者、西班牙巴塞罗那大学BCLC团队的Alejandro Forner博士在Lancet Oncol撰写同期评述，指出“This study opens the door to assess miRNAs as potential biomarkers for surveillance of hepatocellular carcinoma”（这项工作开启了miRNAs作为潜在肝癌监测标志物研究的大门），并肯定了“the miRNA classifier evaluated by Lin and colleagues offers promising diagnostic accuracy and constitutes the proof of concept that miRNA profiling could be an accepted strategy for early diagnosis”（林及同事建立的miRNA分类器提供了具有前景的诊断准确性，并证明了miRNA谱可以成为公认的早期诊断策略）（代表引文1）。发表于Nat Rev Gastroenterol Hepatol（2018, 15:181）的综述也正面引用该成果，并肯定了代表作1关于miRNA可作为新型早期预警标志物的发现（代表引文2）。 综上所述，该项目的研究成果处于国际先进水平，得到了国内外同行的广泛关注和认可，提高了我国在相关研究领域的国际学术地位。 | ||||||||||
代表性论文专著目录 | |||||||||||
序号 | 论文专著名称/刊名/作者 | 年卷页码 | 发表时间 | 通讯作者 | 第一作者 | 国内作者 | SCI他引次数 | 他引总次数 | 论文署名单位是否包含国外单位 | ||
1 | A serum microRNA classifier for early detection of hepatocellular carcinoma: a multicentre, retrospective, longitudinal biomarker identification study with a nested case-control study / Lancet Oncol / Lin XJ, Chong Y, Guo ZW, Xie C, Yang XJ, Zhang Q, Li SP, Xiong Y, Yuan Y, Min J, Jia WH, Jie Y, Chen MS, Chen MX, Fang JH, Zeng C, Zhang Y, Guo RP, Wu Y, Lin G, Zheng L, Zhuang SM | 2015年16卷804-815页 | 2015年07月01日 | Zhuang SM | Lin XJ, Chong Y, Guo ZW | 林雪嘉，崇雨田，郭智伟，谢忱，杨晓静，张琪，李升平，熊玉娟，元云飞，闵军，贾卫华，揭育胜，陈敏山，陈梅先，方坚鸿，曾春贤，张耀军，郭荣平，吴元凯，林国莉，郑利民，庄诗美 | 58 | 61 | 否 | ||
2 | MicroRNA-195 suppresses tumorigenicity and regulates G1/S transition of human hepatocellular carcinoma cells / Hepatology / Xu T, Zhu Y, Xiong Y, Ge YY, Yun JP, Zhuang SM | 2009年50卷113-121页 | 2009年07月01日 | Zhuang SM | Xu T, Zhu Y | 许腾，朱颖，熊玉娟，葛毅媛，云径平，庄诗美 | 256 | 258 | 否 | ||
3 | A novel GSK-3 beta-C/EBP alpha-miR-122-insulin-like growth factor 1 receptor regulatory circuitry in human hepatocellular carcinoma / Hepatology / Zeng C, Wang R, Li D, Lin XJ, Wei QK, Yuan Y, Wang Q, Chen W, Zhuang SM | 2010年52卷1702-1712页 | 2010年11月01日 | Zhuang SM | Zeng C | 曾春贤，王锐智，李道传，林雪嘉，韦庆焜，元云飞，王庆，陈雯，庄诗美 | 94 | 96 | 否 | ||
4 | MicroRNA-29b suppresses tumor angiogenesis, invasion, and metastasis by regulating matrix metalloproteinase 2 expression / Hepatology / Fang JH, Zhou HC, Zeng C, Yang J, Liu Y, Huang X, Zhang JP, Guan XY, Zhuang SM | 2011年54卷1729-1740页 | 2011年11月01日 | Zhuang SM | Fang JH | 方坚鸿，周慧超，曾春贤，杨金娥，刘颖琳，黄修治，张静萍，关新元，庄诗美 | 155 | 156 | 否 | ||
5 | MicroRNA-195 suppresses angiogenesis and metastasis of hepatocellular carcinoma by inhibiting the expression of VEGF, VAV2 and CDC42 / Hepatology / Wang R, Zhao N, Li S, Fang JH, Chen MX, Yang J, Jia WH, Yuan Y, Zhuang SM | 2013年58卷642-653页 | 2013年08月01日 | Zhuang SM, Yuan Y | Wang R | 王锐智，赵娜，李思雯，方坚鸿，陈梅先，杨金娥，贾卫华，元云飞，庄诗美 | 100 | 101 | 否 | ||
6 | A novel vascular pattern promotes metastasis of hepatocellular carcinoma in an epithelial-mesenchymal transition-independent manner / Hepatology / Fang JH, Zhou HC, Zhang C, Shang LR, Zhang L, Xu J, Zheng L, Yuan Y, Guo RP, Jia WH, Yun JP, Chen MS, Zhang Y, Zhuang SM | 2015年62卷452-465页 | 2015年08月01日 | Zhuang SM | Fang JH, Zhou HC | 方坚鸿，周慧超，张冲，尚丽茹，张磊，许静，郑利民，元云飞，郭荣平，贾卫华，云径平，陈敏山，张耀军，庄诗美 | 18 | 21 | 否 | ||
7 | B7-H1–expressing antigen-presenting cells mediate polarization of protumorigenic Th22 subsets / J Clin Invest / Kuang DM, Xiao X, Zhao Q, Chen MM, Li XF, Liu RX, Wei Y, Ouyang FZ, Chen DP, Wu Y, Lao XM, Deng H, Zheng L | 2014年124卷4657-4667页 | 2014年10月01日 | Zheng L, Kuang DM | Kuang DM | 邝栋明，肖肖，赵绮毅，陈敏敏，李雪峰，刘瑞贤，魏嫒，欧阳芳竹，陈东萍，吴艳，劳向明，邓洪，郑利民 | 12 | 12 | 否 | ||
8 | MicroRNA-26a/b and their host genes cooperate to inhibit the G1/S transition by activating the pRb protein / Nucleic Acids Res / Zhu Y, Lu Y, Zhang Q, Liu JJ, Li TJ, Yang JR, Zeng C, Zhuang SM | 2012年40卷4615-4625页 | 2012年05月01日 | Zhuang SM | Zhu Y, Lu Y | 朱颖，鲁洋，张琪，刘菁菁，李团结，杨建荣，曾春贤，庄诗美 | 119 | 122 | 否 | ||
合计 | 812 | 827 | |||||||||
主要完成人情况 | 姓名：庄诗美 排名：1 行政职务：无 技术职称：教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：本项目的总负责人，负责项目的组织和协调。对科学发现点1-3均做出重要贡献：（1）主持miRNA与蛋白质互作调控网络在肝癌生长中作用的研究；（2）牵头主持癌细胞与间质细胞的互作网络在肝癌血行转移中作用的研究；（3）主持发现可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物。是7篇代表作的通讯/共同通讯作者（代表作1-4、6、8的唯一通讯作者；代表作5的共同通讯作者，排名最后）；发明专利1和2的第1发明人。在这7篇代表作，她负责项目经费支持，研究设计、结果分析及论文撰写。 姓名：方坚鸿 排名：2 行政职务：无 技术职称：副教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：对科学发现点2和3做出重要贡献：（1）发现miR-29b具有多靶点调控作用；（2）发现肿瘤包绕型血管（VETC）介导侵袭非依赖转移的机制；（3）参与发现miR-195的功能以及鉴定可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物。是代表作4和6的第一/共同第一作者，代表作1和5的合作者；发明专利1和2的共同发明人。在代表作4和6，共同负责实验设计和操作、结果分析及论文撰写。在代表作1和5，参与标本收集，实验操作以及结果分析。 姓名：郑利民 排名：3 行政职务：中山大学生命科学学院院长 技术职称：教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：对科学发现点2和3做出重要贡献：（1）主持发现肝癌教化过的单核巨噬细胞促进肝癌血行转移的机制；（2）参与发现肿瘤包绕型血管（VETC）介导侵袭非依赖转移的机制；（3）参与发现可预警亚临床早期微小肝癌的新型血清标志物。是代表作7的共同通讯作者（排名最后），代表作1和6的合作者；是发明专利1的共同发明人。在代表作7，他负责项目经费支持，研究设计、结果分析及论文撰写。在代表作1和6，他参与研究设计，标本收集和结果分析。 姓名：朱颖 排名：4 行政职务：无 技术职称：副教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：对科学发现点1做出重要贡献，发现miR-195和miR-26a/b可通过不同机制在多个层面调控Rb通路，为防止细胞异常增殖提供多重保障。是代表作2和8的共同第一作者，共同负责实验设计和操作、结果分析及论文撰写。 姓名：杨金娥 排名：5 行政职务：无 技术职称：副教授 工作单位：中山大学 完成单位：中山大学 对本项目贡献：对科学发现点2做出重要贡献，参与发现miR-29b和miR-195具有多靶点调控作用，为针对肝癌多节点的提供了新思路。是代表作4和5的合作者，主要参与部分实验的设计和操作，临床标本的收集以及结果分析。 | ||||||||||
完成人合作关系说明 | 第2完成人方坚鸿在中山大学攻读学位和任讲师期间（2007年6月至2015年8月），在我的指导下对科学发现点2和3做出了重要贡献，合作产出成果为代表作1、4、5、6和发明专利1、2。 第3完成人郑利民于2007年6月至2015年8月与我合作，对科学发现点2和3做出重要贡献，合作产出成果为代表作1、6和发明专利1。 第4完成人朱颖在中山大学攻读博士学位期间（2007年6月至2011年6月）及毕业后（2011年6月至2012年5月参与论文的回修工作），在我的指导下对科学发现点1做出了重要贡献，合作产出成果为代表作2、8。 第5完成人杨金娥于2007年6月至2013年8月与我合作，对科学发现点2做出了重要贡献，合作产出成果为代表作4、5。 承诺：本人作为项目第一完成人，对本项目完成人合作关系及上述内容的真实性负责，特此声明。 第一完成人：庄诗美 | ||||||||||
本文发布于:2024-09-25 10:29:52，感谢您对本站的认可！
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