(19)国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202210464256.2
(22)申请日 2022.04.29
(71)申请人 兆科药业（广州）有限公司
地址 511466 广东省广州市南沙区珠江工
业园美德三路1号自编A栋二层西区
(72)发明人 戴向荣 李小羿 殷雷 陈林清
(74)专利代理机构 北京东正专利代理事务所
(普通合伙) 11312
专利代理师 刘瑜冬
(51)Int.Cl.
A61K 9/72(2006.01)
A61K 9/08(2006.01)
A61K 31/5578(2006.01)
A61K 47/02(2006.01)
A61K 47/12(2006.01)
A61K 47/18(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61P 9/12(2006.01)A61P 11/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种含有曲前列尼尔的液态、
相比，其能够在软雾吸入器中实现更好的雾化效
果，并且该药物制剂中的活性物质在1、2年或者
更长的储存期内是稳定的。权利要求书1页 说明书10页 附图1页CN 114652704 A 2022.06.24
C N 114652704
A
1.一种液态、无推进剂的药物制剂，其包括：(a)曲前列尼尔或曲前列尼尔的药学上可接受的盐；(b)溶剂；(c)药学上可接受的增溶剂；和(d)药学上可接受的防腐剂。
2.如权利要求1所述的药物制剂，
其特征在于，曲前列尼尔或曲前列尼尔的药学上可接受的盐的含量范围为0.086～0.6mg/ml。
3.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述溶剂是水和乙醇的混合物，乙醇的含量为100～300mg/ml。
4.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述增溶剂为氨丁三醇，氨丁三醇的含量为0.05～0.2mg/ml。
5.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其还包含渗透压调节剂，其渗透压为300±30mOsm/kg。
6.如权利要求5所述的药物制剂，
其特征在于，所述渗透压调节剂选自葡萄糖、氯化钠、氯化镁、磷酸盐或枸橼酸盐中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述防腐剂为吐温80、柠檬酸钠、间甲酚、苯甲酸钠、醋酸氯己定、葡糖糖酸氯己定、50％苯扎氯铵的一种或多种的组合。
8.如权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其还包含酸度调节剂，其pH为6.5～8.5。
9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述酸度调节剂选自盐酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸中的一种或多种。
10.如权利要求1‑9任一所述的药物制剂，其特征在于，其为可吸入制剂，可由软雾吸入装置雾化或空气压缩雾化器雾化施用。
权 利 要 求 书1/1页CN 114652704 A
一种曲前列尼尔软雾吸入剂
技术领域
[0001]本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种曲前列尼尔可吸入制剂。
背景技术
[0002]曲前列尼尔，化学名为[[(1R,2R,3aS,9aS)‑2,3,3a,4,9,9a‑六氢‑2‑羟基‑1‑[(3S)‑3‑羟基辛烷基]‑1H‑苯并[f]茚‑5‑基]氧基]乙酸，其具有以下化学式：
[0003]
[0004]目前曲前列尼尔已开发上市的制剂有三种制剂，分别是皮下或静脉注射(瑞莫杜林，20ml：20mg)、缓释片剂(Orenitram，0.125m/0.25mg)以及通过超声波脉冲雾化的吸入剂(Tyvaso，1.74mg/0.29ml)。
[0005]根据“Thevoiceofthepatient”，FDA发布的以患者为中心的药物开发倡议报告中提到患者们寻求一种更方便、有效的方式，以改善肺动脉高压带来的这一系列影响日常生活的症状。对比需要立刻停止正在进行的所有事(包括工作、上厕所、洗澡等)的给药方式，人们更希望有一种方式操作方便且能随时随地进行。 [0006]吸入给药是指一种或一种以上的药物经特殊的给药装置，进入呼吸道深处的肺部，发挥局部或全身作用的给药方式。吸入制剂主要包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂和供雾化器用的液体制剂3大类。
[0007]Tyvaso是供雾化器用的液体制剂，是联合公司(UnitedTherapeuticsCorporation)开发了一种曲前列尼尔吸入系统(参见根据美国专利US10076505)，通过雾化器将由曲前列尼尔液体药物制剂转化为雾状形态，并吸入人体肺部，达到药物作用。然而由于肺动脉高压病患属于慢性病，高发期一般在20～40岁，接受的中轻度患者仍可正常外出活动与工作，气雾吸入剂Tyvaso根据产品要求，需要使用体积较大、携带不够方便的特定雾化装置。雾化装置使用时，加入药液后一天清醒时需使用四次， 每四小时使用一次，使用时可能需要外接电源，并在一天的使用或备用过程中设备不得平放、倾倒，因此对于外出患者日常使用气雾吸入剂Tyvaso仍不够方便，影响工作生活质量。
[0008]根据美国专利US10898494，LiquidTechnologies公司发明了一种曲前列尼尔干粉吸入剂，属于吸入粉雾剂，将25微克曲前列尼尔制成干颗粒制剂包含在胶囊中，通过干粉吸入器吸入患者体内。但是干粉吸入剂、吸入粉雾剂种药物粒子粒径较小(1～5μm)，因粒子间
存在较强相互作用力(范德华力、静电力和毛细血管力)使粒子之间的聚集性增强，储存过程中极易结团而导致粒径改变并影响药效，通常需要使用载体颗粒以阻碍药粉的结团现象。一般加入粒径为70～100μm的载体颗粒，与粒径0.5～7μm的药物微粉混合，使得药物微粉吸附于载体颗粒表面，使用时，患者吸入过程中药物微粉与载体颗粒分开，进入人体肺部并沉积，如专利USPatent10076505中描述的处方为“1.06％曲前列尼尔钠、92.44％海藻糖二水合物、2％聚山梨醇酯80、4％L亮氨酸、0.27％二水柠檬酸钠和0.23％氯化钠”，使用大粒径的大分子多糖类化合物海藻糖作为载体与曲前列尼尔钠微粉混合，制成曲前列尼尔吸入剂，但在患者吸入使用过程中，仅有约20％～30％的药物输送到肺部，大量药物及辅料沉积在口腔及喉咙，最终进入胃部，并可能通过消化系统引起不良副作用。且易产生强烈异物感，对于咽部敏感患者，更容易引起应激性咳嗽，影响吸入感受。
[0009]美国专利US20190030268详细描述了一种软雾吸入装置，是一种用于计量施用的无推进剂的液体
药物可吸入装置。雾化器中的药物制剂溶液被转化为作用于肺部的气雾剂，药物溶液同各国高压方式被雾化器喷出来。此类吸入器特别适用于本发明的液体制剂。此吸入装置长小于约8cm至约18cm，宽约2.5cm至约5cm，形态小巧，操作便捷，可由患者带至任何地方，为患者用药提供较大方便性。
[0010]图1显示了吸入装置承压状态下的截面。吸入装置包括喷雾器1、液体2、容器3、液体隔室4、压力发生器5、支架6、驱动弹簧7、输送管9、止回阀10、喷嘴12、吸嘴13、气雾剂14、进气口15、上壳16、内部部件17、下部壳体18。
[0011]使用上述吸入装置施用本发明的可吸入溶液，可在一次喷射中雾化少许液体，约少于70μl，例如少于约30μl或少于约15μl的药物溶液，使气雾剂可吸入部分与有效量相对应。喷射出的气雾剂的平均粒径小于10μm或15μm。此软雾吸入装置详细描述可见US20190030268。
[0012]美国专利US20190030268中公开的软雾吸入装置，此吸入装置长小于约8cm至约18cm，宽约2.5cm至约5cm，形态小巧，操作便捷，可由患者带至任何地方，为患者用药提供较大方便性。
[0013]然而市面上暂无一种针对曲前列尼尔给药的软雾吸入剂。软雾吸入装置对比市场上的Tyvaso气雾吸入装置，更小巧更方便，对患者吸气流速的要求低，同时给药时间延长，喷雾持续时间长，患者仅需自然呼吸便能药物充分地沉积在肺部，提高利用度；对比干粉吸入剂或吸入粉雾剂，又更改善喉咙异物感，并减少给药剂量。
发明内容
[0014]本发明提供了一种液态、无推进剂药物制剂以及通过将药物制剂于软雾吸入器雾化来施用药物制剂的方法。并满足所需标准，以便能够在上述吸入器中实现溶液的最佳雾化。并保证药物制剂中的活性物质在几年(具体可能为1年或2年)，储存期内是稳定的。[0015]本发明的第一方面，提供了一种药物制剂，其包括：(a)曲前列尼尔和/或曲前列尼尔的药学上可接受的盐；(b)溶剂；(c)药学上可接受的增溶剂；和(d)药学上可接受的防腐剂。
[0016]进一步的，所述药物制剂为液态的。
[0017]进一步的，所述药物制剂不含推进剂。
[0018]进一步的，所述曲前列尼尔、曲前列尼尔的药学上可接受的盐是其各自的立体异构体中的一种或几种。
[0019]进一步的，所述曲前列尼尔为曲前列尼尔各种晶型中的一种或多种的混合物，例如US9822057B2所列举的晶型、EP2970091A1所列举的晶型、或者是如下美国专利下公开了的各种形式的曲前列尼尔：美国专利号为5153222、5234953、6521212、6756033、6803386、7199157、6054486、7417070、7384978、7879909、8563614、8252839、8536363、8410169、8232316、8609728、8350079、83
49892、7999007、8658694、8653137、9029607、8765813、9050311、9,199,908、9,278,901、8,747,897、9,358,240、9,339,507、9,255,064、9,278，902、9，278,903、9,758,465；9,422,223；9,878,972；9,624,156的美国专利；美国发布的专利申请号2009‑0036465、2008‑0200449、2008‑0280986、2008‑024697、2010‑0275616、2010‑0275616、2011‑0184262、2011‑0184295、2011‑0323567、2011‑0323567、2010323567、20103‑0323567、2016‑0030356、2016‑0030356、2016‑0051505、2016‑0051505、2016‑0030355、2016‑0143868、2010‑0328232、2015‑0148414、2016‑0045470、2016‑0129087、2010‑0129087、2010‑0095432、2018‑0153847的专利和PCT出版物号为WO00/57701、WO2016010538、WO2016038532、WO2016038532、WO2018/058124的专利。
[0020]在一些具体实施方案中，所述曲前列尼尔的药学上可接受的盐为专利US9988334B2所涉及的曲前列尼尔的盐的一种或两种以上。
[0021]在一些具体实施方式中，所述曲前列尼尔的药学上可接受的盐选自曲前列尼尔钠盐、钙盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、L‑精氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、铵盐、胆碱盐中的一种。
[0022]进一步的，所述的药物制剂中曲前列尼尔或其药学上可接受的盐的含量范围是约0.086mg/ml至约0.6mg/ml；在一些具体实施方式中，该含量范围是0.080～0.12mg/ml，在一些具体实施方式中，该含量范围是0.13～0.18mg/ml，在一些具体实施方式中，该含量范围是0.19～0.3mg/ml，在一些具体实施方式中，该含量范围是,0.4～0.6mg/ml。
[0023]进一步的，所述溶剂所述溶剂选自有机溶剂或者为水和有机溶剂组成的混合溶剂；优选的，所述有机溶剂选自醇类、N‑甲基吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、二甲亚砜中的一种或多种组合；更优选的，所述醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇、聚乙二醇；特别优选的，所述溶剂选自乙醇、苯甲醇的组合，或乙醇、苯甲醇、水的组合，或乙醇、苯甲醇和N‑甲基吡咯烷酮的组合，或乙醇、苯甲醇和二甲基亚砜的组合。
[0024]在一些具体实施方式中，所述溶剂是水和乙醇的混合物，同时乙醇具有一定促渗作用。在一个具体实施方式中，乙醇的量在约100mg/ml至约300mg/ml。在一些具体实施方式中，乙醇的量为100mg/ml至150mg/ml，在一些具体实施方式中，乙醇的量为200mg/ml至300mg/ml，在一些具体实施方式中，乙醇的量为160mg/ml至200mg/ml，在一些具体实施方式中，乙醇的量为210mg/ml至250mg/ml，在一些具体实施方式中，乙醇的量为250mg/ml至300mg/ml。
[0025]进一步的，在一些具体实施方式中，所述的药物制剂中的稳定剂氨丁三醇，同时氨丁三醇作为碱性调节剂或缓冲剂使用，优选的，氨丁三醇的量在约0.05mg/ml至约0.2mg/ ml；在另一些具体实施方式中，稳定剂是氢氧化钠、柠檬酸钠、或吐温‑80。
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