(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910980730.5
(22)申请日 2019.10.17
(71)申请人 宜昌人福药业有限责任公司
地址 443005 湖北省宜昌市开发区大连路
19号
(72)发明人 李杰 杜文涛 李莉娥 李仕
徐杰 钱敏 秦继珊 周明星
(74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理
有限公司 11262
代理人 牛利民 张奎燕
(51)Int.Cl.
A61K 9/70(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/22(2006.01)
A61K 31/4535(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种透皮贴剂及其
制备方法，所述透皮贴剂依次包括背衬层、药库
层和离型膜层；其中，所述药库层是由、
提供的透皮贴剂及其制备方法使得舒
可持续有效透过皮肤，迅速吸收，从而达
到较好的疗效。权利要求书2页 说明书13页 附图4页CN 110693857 A 2020.01.17
C N 110693857
A
1.一种的透皮贴剂，所述透皮贴剂依次包括背衬层、药库层和离型膜层：
其中，所述药库层是由、促渗剂和抗氧化剂溶于压敏胶中形成的；压敏胶、、促渗剂和抗氧化剂的比例关系为：
2.如权利要求1所述的透皮贴剂，其中，所述促渗剂选自聚维酮、聚乙烯醇、纤维素和纤维素衍生物中的一种或多种，这里，所述纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、或乙酸纤维素；优选地，所述促渗剂为聚维酮。
3.如权利要求1所述的透皮贴剂，其中，所述抗氧化剂为生育酚，所述生育酚选自α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚或维生素E中的一种或多种，优选地，为α-生育酚、或维生素E。
4.如权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其中，所述压敏胶选自聚丙烯酸酯压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶和水凝胶型压敏胶中的一种，优选地，为下列型号的压敏胶：DURO-TAK 387-2516、DURO-TAK 87-235A、DURO-TAK 387-2353、DURO-TAK 387-2287、DURO-TAK 387-2852、DURO-TAK 387-2051、DURO-TAK 387-2052、DURO-TAK 387-2054、DURO-TAK 87-4287、DURO-TAK 87-6908、或DURO-TAK 87-2677。
5.如权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其中，所述背衬层的材料选自铝-聚酯膜、聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯复合膜、多层聚酯膜和聚酯-乙烯醋酸乙烯复合膜中的一种或多种。
6.如权利要求1至3中任一项所述的透皮贴剂，其中，所述离型膜层选自硅化聚酯薄膜、氟聚合物涂覆聚酯薄膜、铝箔-硅脂复合物、硅化铝箔和硅纸中的一种或多种。
7.如权利要求4所述的透皮贴剂，其中，所述透皮贴剂依次包括背衬层、药库层和离型膜层：
其中，所述药库层是由、聚维酮和维生素E溶于压敏胶中形成的；压敏胶、、聚维酮和维生素E的比例关系为：
所述压敏胶为DURO-TAK 387-2287。
8.如权利要求1至7中任一项所述的透皮贴剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(a)将与低级烷醇溶剂进行混合，得到低级烷醇溶液；
(b)将抗氧化剂与部分酯类溶剂混合，得到抗氧化剂酯类溶剂溶液；
(c)将促渗剂和另一部分酯类溶剂混合，得到促渗剂酯类溶剂溶液；
(d)将上述促渗剂酯类溶剂溶液、抗氧化剂酯类溶剂溶液和低级烷醇溶液与压敏胶混合；
(e)将离型膜层和背衬层安装在涂布机上，开启所述涂布机进行涂布，涂布结束后分切 包装，即得所述透皮贴剂。
9.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述低级烷醇溶剂选自甲醇、乙醇和丙二醇中的一种或多种，优选地，为甲醇；
可选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯和乙酸甲酯中的一种或两种，优选地，为乙酸乙酯。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其中，所述制备方法中步骤(a)、(b)和(c)是同时进行的或者按(a)、(b)和(c)，或(b)、(a)和(c)，或者(c)、(b)和(a)，或者(c)、(a)和(b)，或者(b)、(c)和(a)，或者(a)、(c)和(b)的次序进行的。
11.如权利要求8所述的制备方法，其中，所述制备方法步骤(d)为：
将促渗剂酯类溶剂溶液加入到混装有压敏胶的混合罐中，并将抗氧化剂酯类溶剂溶液也加入至混合罐中，然后将低级烷醇溶液加入至混合罐中，搅拌，设置搅拌的转速为40rpm～100rpm优选地为50rpm，密闭搅拌4-12小时优选地6小时，搅拌结束后，如混合罐的重量与目标质量差异超过2％，则加入酯类溶剂到搅拌前的重量，并继续在转速30rpm～100rpm优选地50rpm下搅拌10-30分钟优选地20分钟；
可选地，所述制备方法步骤(e)为：将离型膜层和背衬层安装在涂布机上，设置烘箱干燥温度为60℃～90℃，涂布速度调整为0.1～0.7m/s，涂布厚度为180～280μm，泵速为0.5％～4％的设备全泵速，然后开启涂布机进行涂布，目测整个涂布过程涂布均匀无异物，涂布结束后分切包装，即得透皮贴剂。
一种透皮贴剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及但不限于化学制药技术领域，尤其涉及但不限于一种舒芬太 尼透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
[0002](Sufentanil)化学名为N-[4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4- 基]-N-苯丙酰胺，是一种强效的阿片类镇痛药，也是一种特异性μ-阿片受 体激动剂，并对μl受体具有高度的选择性，因此是家族中镇 痛作用最强，镇痛持续时间最长的阿片受体激动剂。鉴于其强大的镇痛作用 和血流动力学稳定性，现已被广泛地应用于全身麻醉诱导，术中维持及术后 镇痛等方面。
[0003]是(Fentanyl)N-4位取代的衍生物，属苯基类，舒 的脂溶性高，可以迅速扩散分布于体内各个组织，且极易透过细胞膜 和血脑屏障，所以和比较起来，镇痛起效更快。而且阿片受体的亲和 力比强，所以作为μ-阿片受体高选择性的激动剂，对μ-阿片 受体的亲和力比强7～10倍，镇痛效果是的5～10倍，在维持血 流动力学稳定性和调控应激激素分泌方面也优于，能够保证足够的心 肌氧供给。与血浆蛋白的结合率更高，安全范围也大于和吗 啡，和具有一样的急耐受性和身体依赖性。
[0004]在肝脏内进行生物转化，形成N-去炔基和O-去甲基的代谢物， 然后随尿和胆汁排除体外，以原形的形式在尿中排除的不足1％，其代谢产物 去甲仍有10％的药理活性，鉴于其特殊的药代学特性，其代谢 产物能够产生残余效应，从而达到很好的术后镇痛效果，术后所有阿片类药 物减少，大大降低了术后恶心呕吐的发生率，从而使生命特征更加平稳，患 者留于重症监护室的时间明
显缩短。的半衰期为0.72-1.2min，在分 布的半衰期15min左右，清除半衰期150min左右，这也是起效快， 作用时间较长的原因之一。
[0005]对于心血管系统的影响，与有着相似之处，二者均能降 低心肌耗氧量，平均动脉压，心率和心脏指数。当大剂量的应用时，仅出现 轻度的心率减慢，心脏指数和平均动脉压降低，并未出现心肌的抑制和外围 血管阻力的增加，因此较更稳定。对于呼吸功能的影响主要表现为引 起胸壁僵硬，气道阻力增高。对应激反应的抑制作用比较强，在心 脏手术中注射，能有效地降低心脏外科手术过程中的应激反应。
[0006]，与相似，为一种阿片类止痛剂，主要与μ-阿片受体相 互作用，也是主要作用为止痛和镇静。透皮贴已经批准商业化生 产。全球原研的透皮贴为Duragesic，可以经皮输送进入体内循 环，持续供药72小时。Duragesic被批准适用于持续的中度至重度疼痛，尤其 对于一些疼痛需要连续不间断的长时间用药，同时一般的非甾类镇痛剂、阿 片药品速释阿片药品已经不能满足镇痛需要。
[0007]透皮贴剂在72小时的应用期间可持续地、系统地释放。芬 太尼的释
放速率基本保持恒定。在开始使用透皮贴剂的时候，血清芬 太尼的浓度逐渐增加，在12-24小时内达到稳定，并在此后保持相对稳定直至 72小时。的血清浓度一般在首次使用后的24-72小时内
达到峰值。芬 太尼的血清浓度与透皮贴剂的面积大小成正比。在持续使用同样大小 的72小时贴剂时，则血清浓度保持基本稳定。在取下透皮贴剂后，血 清浓度逐渐下降，在大约17小时内下降50％。与静脉注射相比，通过 持续吸收的方法，其药物浓度的降低比静脉注射法缓慢。
[0008]透皮贴是经枸橼酸盐改剂型开发的产品，改善其药代动力 学行为实现持续给药并控制释放以达到适当的血液浓度，从而适用于持续的 中度及重度疼痛的镇痛。
发明内容
[0009]以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求 的保护范围。
[0010]本发明提供了一种透皮贴剂及其制备方法，使可持续 有效透过皮肤，迅速吸收，从而达到较好的疗效。
[0011]本发明提供了一种的透皮贴剂，所述透皮贴剂依次包括背衬层、 药库层和离型膜层：
[0012]其中，所述药库层是由、促渗剂和抗氧化剂溶于压敏胶中形成 的；压敏胶、、促渗剂和抗氧化剂的比例关系为：
[0013]
[0014]在本申请的一些实施方案中，所述促渗剂可以选自但不限于聚维酮、聚 乙烯醇、纤维素和纤维素衍生物中的一种或多种，这里，所述纤维素衍生物 可以是羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、或乙酸纤维素；优选地，所述促渗剂 为聚维酮。
[0015]在本申请的一些实施方案中，所述抗氧化剂可以为生育酚，所述生育酚 选自但不限于α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚和维生素E中一种或多种，优 选地，为α-生育酚、或维生素E；这里，所述维生素E为是合成的维生素E 即2R-α-生育酚醋酸酯或天然的维生素E即RRR-α-生育酚醋酸酯。
[0016]在本申请的一些实施方案中，所述压敏胶可以选自但不限于聚丙烯酸酯 压敏胶、硅酮压敏胶、热熔压敏胶和水凝胶型压敏胶中的一种，优选地，为 下列型号的压敏胶：DURO-TAK 387-2516、DURO-TAK 87-235A、DURO-TAK 387-2353、DURO-TAK 387-2287、DURO-TAK 387-2852、DURO-TAK 38
7-2051、 DURO-TAK 387-2052、DURO-TAK 387-2054、DURO-TAK 87-4287、 DURO-TAK 87-6908、或DURO-TAK 87-2677。
[0017]在本申请的一些实施方案中，所述背衬层的材料可以选自但不限于铝-聚 酯膜、或聚酯-聚乙烯复合膜、聚乙烯-铝-聚酯/乙烯-乙酸乙烯复合膜、多层聚 酯膜和聚酯-乙烯醋酸乙烯复合膜中的一种或多种。
[0018]在本申请的一些实施方案中，所述离型膜层可以选自但不限于硅化聚酯 薄膜、氟
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