[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101322859A [43]公开日2008年12月17日
[21]申请号200710042032.8[22]申请日2007.06.15
[21]申请号200710042032.8
[71]申请人上海国睿生命科技有限公司
地址200240上海市闵行区江川东路68号
[72]发明人周广东 曹谊林 罗旭松 刘伟 崔磊 [74]专利代理机构上海专利商标事务所有限公司代理人徐迅
[51]Int.CI.A61L 29/12 (2006.01)A61L 29/14 (2006.01)A61F 2/04 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 5 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明提供了一种组织工程气管移植物，由软
骨形成细胞和可降解生物材料复合后经体外和体内
联合培养构建，与所在的体内培养组织有丰富的血
供连接。本发明的组织工程气管移植物可以有效地
修复气管节段性缺损。本发明还提供了它的构建方
法及使用方法。
200710042032.8权 利 要 求 书第1/1页
1.一种组织工程气管移植物，其特征在于，所述的移植物包括：
(a)管状本体，所述的管状本体包括螺旋形组织工程化软骨和纤维结缔组织；
(b)包绕在所述管状本体之外的组织，所述的组织包括肌肉组织、皮肤组织、筋膜组织或大网膜组织、或其组合。
2.如权利要求1所述的移植物，其特征在于，所述的组织包括自体组织或异体组织。
3.如权利要求1所述的移植物，其特征在于，所述的纤维结缔组织带有血供。
4.如权利要求1所述的移植物，其特征在于，在所述的管状本体中，纤维结缔组织包裹着软骨，主要位于软骨之间，也位于软骨内侧和外侧。
5.如权利要求1所述的移植物，其特征在于，所述的肌肉组织包括胸骨舌骨肌、胸锁乳突肌、或颈阔肌、或其组合。
6.如权利要求1所述的移植物，其特征在于，所述的肌肉组织、皮肤组织、筋膜组织或大网膜组织带有血供。
7.如权利要求1所述的移植物，其特征在于，所述的移植物的长度为1-15cm。
8.如权利要求1所述的移植物，其特征在于，所述的组织是哺乳动物的组织。
9.一种构建如权利要求1所述的组织工程气管移植物的方法，其特征在于，它包括步骤：将螺旋形支架上形成的组织工程化软骨样组织埋植入活体哺乳动物体内组织中培养，得到如权利要求1所述的组织工程气管移植物，所述的体内培养组织包括肌肉组织、皮肤组织、筋膜组织或大网膜组织、或其组合。
10.一种如权利要求1所述的组织工程气管移植物的用途，其特征在于，所述的移植物用于制备修复哺乳动物的气管组织缺损的移植物。
200710042032.8说 明 书第1/13页一种组织工程气管移植物及其构建方法和用途
技术领域
本发明涉及医学和生物医学工程领域，更具体地涉及一种组织工程气管移植物及其构建方法和用途。
背景技术
各种原因(先天畸形、外伤、肿瘤等)引起的气管缺损临床常见并可危及生命，长段气管狭窄死亡率可高达77％，长段气管闭锁死亡率基本为100％。长段气管缺损因无法直接吻合，需要气管替代物进行修复。目前临床上常用的有三类气管移植替代物，但均存在各自的缺点，见表1。因此目前仍缺乏理想的气管替代物，长段气管缺损的修复也因而成为临床难题。
组织工程的发展为解决这一难题提供了新思路。理论上讲，组织工程气管如果构建成功，完全有可能避免上述各类气管替代物的诸多缺点，成为真正理想的气管移植替代物(表1)。
表1常用气管替代物与组织工程气管的比较
从1994年开始，国内外逐渐有学者在研究构建组织工程气管并用于尝试修复气管缺损。但迄今为止仅在对气管局部缺损的片状修补研究中获得了初步
成功，而对气管节段缺损的环状修补方面未取得突破性进展，术后实验动物存活均不超过1个月，迄今为止未构建出令人满意的组织工程气管。
其失败的原因有：
1)单纯在体外构建的组织工程气管的软骨支撑强度不足，难以维持通气功能；
2)单纯在体内构建虽然对提高软骨的力学强度有一定帮助，但直接置入体内会由于常用的P G A材料在动物体内的酸性降解产物会引起较强烈的炎症反应，也难以形成良好的组织工程气管；
3)一些研究选择先在裸鼠体内构建以减少上述的炎症反应，但导致组织工程气管中混入了鼠源细胞，再移植到免疫能力健全的实验动物则会引起异种免疫排斥反应；
4)即往研究都是采用组织工程气管游离移植，移植后需要时间与周围组织建立起血供联系，而气管床并不是一个血供丰富的区域，因此游离移植不利于组织工程气管存活及其与正常组织的整合；
5)节段性修补伤口环绕气管，伤口术后早期的肿胀和后期的肉芽增生常导致吻合口狭窄，堵塞气道；
6)构建的组织工程气管无纤毛上皮，术后若邻近纤毛上皮不能及时覆盖则无法有效清除气道分泌物。
这些原因还会相互促进形成恶性循环，例如吻合口缺乏上皮覆盖将会加重肉芽增生。以往实验构建中存在的这些不足最终阻碍了组织工程气管移植后的快速整合，未能体现出组织工程技术的优越性而导致失败。
以上这些长期以来存在于组织工程气管构建中的困难说明：气管并不是一个简单的管形结构，而是和其它组织器官如血管一样具有复杂的组织学和生物力学特性，并且是在一个与外界相通、有菌的环境中行使多种重要的生理功能，组织工程气管的构建具有相当的复杂性和特殊性。
本领域迫切需要提供一种能实现节段型气管缺损功能重建的组织工程气管移植物及其构建方法。
发明内容
本发明旨在提供一种可满意修复气管缺损的组织工程气管移植物。 本发明的另一目的就是提供所述组织工程气管移植物的构建方法。
本发明的再一个目的是提供所述组织工程气管移植物的用途。 在本发明的第一个方面，提供了一种组织工程气管移植物，所述的移植物包括：
(a)管状本体，所述的管状本体包括螺旋形组织工程化软骨和纤维结缔组织；
(b)包绕在所述管状本体之外的组织，所述的组织包括肌肉组织、皮肤组织、筋膜组织或大网膜组织、或其组合。
在另一优选例中，所述的组织包括自体组织或异体组织。
在另一优选例中，所述的纤维结缔组织带有血供。
在另一优选例中，在所述的管状本体中，纤维结缔组织包裹着软骨，主要位于软骨(环)之间，也位于软骨内侧和外侧。
在另一优选例中，所述的肌肉组织包括胸骨舌骨肌、胸锁乳突肌、或颈阔肌、或其组合。
在另一优选例中，所述的肌肉组织、皮肤组织、筋膜组织或大网膜组织带有血供。
在另一优选例中，所述的移植物的长度为1-15cm。
在另一优选例中，所述的组织是哺乳动物的组织。
在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人、兔、羊、猪、狗、猴等。 在本发明的第二方面，提供了一种构建上述的组织工程气管移植物的方法，它包括步骤：将螺旋形支架上形成的组织工程化软骨样组织
埋植入活体哺乳动物体内组织中培养，得到本发明提供的组织工程气管移植物，所述的体内培养组织包括肌肉组织、皮肤组织、筋膜组织或大网膜组织、或其组合。 在另一优选例中，所述的体内培养组织包括胸骨舌骨肌、胸锁乳突肌、或颈阔肌。
在另一优选例中，在体内组织中的培养时间为7-70天。
在另一优选例中，它包括步骤：
(1)将软骨形成细胞接种于由生物可降解材料制备的螺旋形支架上形成细胞-材料复合物；
(2)体外培养细胞-材料复合物得到组织工程化软骨样组织；
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