(10)申请公布号 (43)申请公布日 2013.06.05C N 103130802 A (21)申请号 201310022038.4
(22)申请日 2013.01.22
C07D 471/04(2006.01)
(71)申请人天津大学
地址300072 天津市南开区卫津路92号
(72)发明人杜云飞 吕晶磊 尚巳耘 赵康
(74)专利代理机构天津市北洋有限责任专利代
理事务所 12201
代理人陆艺
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种四氢-γ-咔啉类衍生物
的合成方法，包括如下步骤：以取代苯胺（II ）为
原料，以醋酸为催化剂，与5-氨基-3-氧代戊酸
乙酯（III ）反应，生成N-芳基烯胺（IV ）；化合 物（IV ）在醋酸钯和醋酸铜的作用下反应生成吲
哚-3-羧酸乙酯衍生物（V ）；化合物（V ）于二氯甲
烷中，在三氟乙酸作用下脱Boc 保护基，于氢氧化
钠的甲醇中回流反应，
得到2-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI ）；
化合物（VI ）在氢化铝锂作用下，于四氢呋喃中回
流，生成四氢-γ-咔啉类衍生物（I ）；本发明具有
操作简单，反应原料以及反应试剂易得，收率较高
等优点。
(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书8页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书2页 说明书8页(10)申请公布号CN 103130802 A
*CN103130802A*
1.一种四氢-γ-咔啉类衍生物（I）的合成方法，其特征是包括如下步骤：
（1）以取代苯胺（II）为原料，以醋酸为催化剂，与5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）反应，生成N-芳基烯胺（IV）；
（2）所述N-芳基烯胺（IV）在醋酸钯和醋酸铜的作用下发生碳-碳键的氧化偶联生成吲哚-3-羧酸乙酯衍生物（V）；
（3）所述吲哚-3-羧酸乙酯衍生物（V）于二氯甲烷中，在三氟乙酸作用下脱除氨基上的Boc保护基，随后于氢氧化钠的甲醇中回流发生酯基的分子内胺解反应，构建环酰胺六元环，得到2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI）；
（4）所述2-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮衍生物（VI）在氢化铝锂作用下，于四氢呋喃中回流，发生还原反应生成四氢-γ-咔啉类衍生物（I）；反应式为：
所述Boc为叔丁氧羰基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）用如下方法制成：
在-10~-20℃下，丙烯酸甲酯(VII)与甲胺乙醇溶液发生迈克尔加成反应，生成3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII），所述3-(甲氨基)丙酸甲酯（VIII）于二氯甲烷中，在三乙胺作用下与二碳酸二叔丁酯反应生成3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸甲酯（IX），然后在氢氧化钠溶液中发生水解反应，所述氢氧化钠溶液的溶剂为乙醇和水的混合溶剂，生成3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）；所述3-[(叔丁氧羰基)(甲基)氨基]丙酸（X）于无水乙腈中，在N,N-羰基二咪唑和无水氯化镁存在下，与丙二酸单乙酯钾盐反应生成5-氨基-3-氧代戊酸乙酯（III）；
反应式为：
所述Boc为叔丁氧羰基。
一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种四氢-γ-咔啉类衍生物的合成方法。
背景技术
[0002] 四氢-γ-咔啉结构存在于多种药用分子或合成某些天然产物的重要中间体中，药用分子如阿尔茨海默病实验药物Dimebon[1]（A）、第二代组蛋白去乙酰化酶抑制剂[2]（B）、新型抗精神病药Pyridoindolebenzodiazepien[3]（C）、c-Met激酶小分子抑制剂[4]
（D）、5-HT
6及H
1
受体拮抗剂[5]（E）、拟一氧化氮的神经保护性因子[6]（F）等，天然产物
Horsfline[7]（G）合成中的重要中间体中也含有这类结构。故对于含有这类结构的药用分子或天然产物，可以通过从这类四氢-γ-咔啉化合物制备得到。
[0003]
[0004] 相关文献如下：
[0005] [1]Gao,M.;Wang,M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,2529.
[0006] [2]Kalin,J.H.;Butler,K.V.;Akimova,T.;Hancock,W.W.;Kozikowski,A. P.J.Med.Chem.2012,55,639.
[0007] [3]Zhang,L.;Meier,W.;Wats,E.;Costello,T.D.;Ma,P.;Ensinger,P. O.;Rodgers,J.M.;Jacobson,I.C.;Rajagopalan,P.Tetrahedron Lett.1995,36,8387.
[0008] [4]Ye,L.;Tian,Y.;Li,Z.;Zhang,J.;Wu,S.Helv.Chim.Acta2012,95,320. [0009] [5]Bridoux,A.;Pommery，J.;Pommery，N.;Henichart,J.P.Bioorg.Med. Chem.2010,18,3910.
[0010] [6]Schiefer,I.T.;VandeVrede,L.;Fa’,M.;Arancio,O.;Thatcher,G. R.J.J.Med.Chem.2012,55,3076.
[0011] [7]Bascop,S.L.;Sapi,B.;Laronze,J.Y.;Lévy，J.Heterocycles1994,38,725. [0012] 目前文献报道的四氢-γ-咔啉化合物的合成方法有三种，如下所示：[0013] Harbert等使用Fisher吲哚合成法[8]构建四氢-γ-咔啉结构，该方法是使用取代苯肼和N-烷基取代-4-酮在加热的条件下反应生成四氢-γ-咔啉，如下所示：[0014]
[0015] 此方法的缺点是其原料取代苯肼不易制得、毒性较大且商业价格较昂贵，各类N-烷基取代-4-酮也并非常见易得。
[0016] Lee等利用iso-Pictet-Spengler反应[9]构建四氢-γ-咔啉骨架，其方法是使用各类取代2-(2-氨基乙基)吲哚与甲醛反应生成四氢-γ-咔啉，如下所示：
[0017]
[0018] 其原料各类取代-(2-氨基乙基)吲哚并非常见易得。
[0019] Kudzma使用2-氟苯基亚胺在二异丙基胺基锂存在下于四氢呋喃中回流得到四氢-γ-咔啉[10]，其缺点是底物中邻氟取代基不可缺少，限制了该方法的应用范围。[0020]
[0021] 具体参见以下文献：
[0022] [8]Harbert,C.A.;Plattner,J.J.;Welch,W.M.;Weissman,A.;Koe,B.K.J.Med. Chem.1980,23,635.
[0023] [9]Lee,Y.;Klausen,R.S.;Jacobsen,E.N.Org.Lett.2011,13,5564.
[0024] [10]Kudzma,L.V.Synthesis2003,11,1661.
发明内容
[0025] 本发明的目的在于提供一种四氢-γ-咔啉衍生物（I）的合成方法。
[0026] 一种四氢-γ-咔啉类衍生物（I）的合成方法，包括如下步骤：
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