(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910499132.6
(22)申请日 2019.06.10
(71)申请人 江苏省中医药研究院
地址 210028 江苏省南京市栖霞区红山路
十字街100号
(72)发明人 曹鹏 胡春萍 杨杰 蔡雪婷
凌媛媛 华迪
(74)专利代理机构 南京苏高专利商标事务所
(普通合伙) 32204
代理人 杨晓莉
(51)Int.Cl.
A61K 36/481(2006.01)
A61P 19/02(2006.01)
A61P 29/00(2006.01)
A61K 35/646(2015.01)
A61K 35/648(2015.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种搜风散结中药组合物，由
全蝎、蜈蚣、黄芪和黑豆衣配伍组成，本发明还公
申请搜风散结中药组合物抑制CIA小鼠关节部位
各种细胞中的IL -6、RANKL的表达，增加骨保护素
减轻CIA小鼠的骨侵蚀，并能有效缓解CIA小鼠关
节的肿胀及降低关节滑膜的损伤，具有用于相关
疾病的制药应用前景。权利要求书1页 说明书5页 附图4页CN 110123868 A 2019.08.16
C N 110123868
A
1.一种搜风散结中药组合物，其特征在于，包括以下组分：全蝎、蜈蚣、黄芪、黑豆衣。
2.根据权利要求1所述的搜风散结中药组合物，其特征在于，由全蝎1.5g、蜈蚣1.5g、黄芪20g、黑豆衣30g配伍得到。
3.权利要求1或2所述的搜风散结中药组合物在制备骨侵蚀药物中的应用。
4.权利要求1或2所述的搜风散结中药组合物在制备类风湿性关节炎骨侵蚀药物中的应用。
5.权利要求1或2所述的搜风散结中药组合物在制备类风湿性关节炎药物中的应用。
权 利 要 求 书1/1页CN 110123868 A
搜风散结中药组合物及其应用
技术领域
[0001]本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种搜风散结中药组合物及其制药应用。
背景技术
[0002]类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)被称为“不死的癌症”(罗安明等人.论癌症归属中医“痹痰”的范畴.中国中医基础医学杂志2015,21(01):14-15)，是以侵蚀性多关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，RA早期表现为对称性关节炎，晚期关节僵硬和发生畸形，是一种致残率高，危害性大的常见病、疑难病。全世界范围内有0.5-1％的成人发病，女性发病率高于男性(Chung IM,et al.Rheumatoid Arthritis:The Stride from Research to Clinical Practice.International journal of molecular sciences, 2016；17)。我国RA患病率约为0.3％-0.42％，有超过500万人口长期受到RA症状的困扰，特别是在经济欠发达地区，RA流行更为严重。患者常常因为疾病失去工作能力而导致家庭经济困难和社会负担的增加。RA的药物以缓解病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)为主(Ichikawa N,et al.Disease-modifying antirheumatic drugs.Clin Calcium,2012,22(2):215-221))，分
为非生物制剂(tDMARDs)和生物制剂(bDMARDs)两类。tDMARDs的特点是起效缓慢、成本低、在RA炎症控制后，骨破坏仍在进行，难以抑制骨破坏的进展。bDMARDs起效迅速，但费用非常昂贵(每年医疗费用10万左右)，因其是单靶点起效，并不能适合所有患者复杂的病情，相当一部分患者疗效不理想；又因其有潜在诱发感染的副作用，难以被大多数患者所接受(Dimitroula s T,e t a l.B i o l o g i c t h e r a p i e s a n d s y s t e m i c b o n e l o s s i n r h e u m a t o i d arthritis.Autoimmun Rev,2013,12(10):958-966)。目前临床上RA多采用DMARDs+甲氨蝶呤联合用药(Wassenberg S,et al.Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years:a m ul ticen te r,d o u ble-blind,pla ce bo-con trolled tria l.Arth ri tis a nd rheumatism2005；52:3371-3380)，仅从症状缓解角度RA，不能完全根治疾病，需要患者持续长时间用药，RA医疗费用成为我国卫生事业的沉重负担。因此加强对RA的药物研究已经成为我国重大疾病防治体系亟需解决的问题之一。
[0003]骨侵蚀是RA的主要特征。现代研究发现，RA骨侵蚀伴随RA整个病程，并且在RA发生的早期骨质丢失即已开始，往往是在病程的最初2年，病情处于活动期时，骨侵蚀发生的速度最快。且一旦骨质遭到破坏，则意味着其病理改变进入不可逆期，随着时间的推移，RA患者关节局部骨侵蚀可导致关节畸形和功能丧失，患病5-10年致残而使患者丧失劳动能力比例达33％-39％。目前临床上RA的标准仅为缓解症状，还没有很好的根治方法。破骨细胞过度分化是导致RA骨侵蚀的重要原因，RANKL
是直接诱导产生破骨细胞的因子，NF-κB是RANKL诱导破骨细胞分化与成熟的关键转录因子，破骨前体细胞表面的RANK与RANKL结合后，IKK被激活，导致IκBα的磷酸化，进而与泛素连接酶作用被泛素化，经蛋白酶降解，形成游离的NF-κB(P65)，入核后启动破骨相关基因(组织蛋白酶K，抗酒石酸酸性磷酸酶等)的转
录(Lorenzo J.The many ways of osteoclast activation.The Journal of clinical investigation 2017；127:2530-2532)。骨保护素(OPG)，是破骨细胞生成抑制因子，在骨代谢调节中起关键性作用，可与RANKL高度结合而阻碍RANK同RANKL的结合，其主要作用是抑制破骨细胞的分化和活化，促进破骨细胞凋亡，抑制骨吸收(Corrado A,et al.Osteoblast Role in Rheumatic Diseases.Int J Mol Sci.2017Jun 15；18(6))。在RA炎症状态下，各种炎症因子释放如TNF-a，IL-6,，IL-17等增加，促进了破骨细胞的分化，使破骨细胞活性增强、成骨细胞活性受限，造成骨代谢紊乱，导致骨侵蚀(1.A bd e l M e g u id M H,e t al.Relation of interleukin-6 in rheumatoid arthritis patients to systemic bone loss and structural bone damage.Rheumatol Int.2013Mar；33(3):697-703.2.Luo G,et al.TNF-a and RANKL promote osteoclastogenesis by upregulating RANK via the NF kappaB pathway.Molecular medicine reports 2018；17:6605-6611.3.Ganesan R,et al.Interleukin 17 regulates SHP-2 and IL-17RA/STAT-3 d e pe nd e n t C y r61,I L-23 a nd G M-C SF e x p re s s i o n a nd R A N K L m ed ia ted osteoclastogenesis by fi bro blast-like synoviocytes in rheuma toid arthritis.Molecular immunolog
y 2017；91:134-144)综上所述，骨侵蚀是目前RA的瓶颈，破骨细胞过度分化是导致RA骨侵蚀的重要原因，RANKL/NF-κB/NFATc1是介导破骨细胞分化的关键信号通路，多种促炎细胞因子促进破骨细胞的分化，因此RA的骨侵蚀，是由多途径，多机制引起的，单一靶点的药物的，难以达到较好的效果。
[0004]目前临床上使用抗类风湿药物(DMARDs)主要是缓解患者关节肿胀及炎症，但是对骨侵蚀改善效果不显著。特异性靶向RANKL的抗体药物，虽然能够减缓病情进展，但是对骨侵蚀没有确定的疗效。
发明内容
[0005]发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种搜风散结中药组合物，及其在制备骨侵蚀相关疾病药物中的应用，还提供了其在制备类风湿性关节炎骨侵蚀以及类风湿关节炎药物中的应用。
[0006]技术方案：本发明公开的一种搜风散结中药组合物，包括以下组分：全蝎、蜈蚣、黄芪、黑豆衣。
[0007]优选的，所述搜风散结中药组合物(下称“搜风散结方”)由全蝎1.5g、蜈蚣1.5g、黄芪20g、黑豆衣30g配伍得到。
[0008]本发明还公开了所述搜风散结中药组合物在制备骨侵蚀药物中的应用。[0009]本发明还公开了所述搜风散结中药组合物在制备类风湿性关节炎骨侵蚀药物中的应用。
[0010]本发明还公开了所述搜风散结中药组合物在制备类风湿性关节炎药物中的应用。
[0011]本申请经过研究发现所述搜风散结中药组合物可抑制关节部位各种炎症细胞中的IL-6、RANKL的表达，增加骨保护素OPG的表达，增加骨密度和减少破骨细胞的数量，有效缓解CIA小鼠关节的肿胀及降低关节滑膜的损伤，减轻CIA小鼠的骨侵蚀。
[0012]配伍方解：本申请搜风散结方由全蝎、蜈蚣、黄芪、黑豆衣四味药组成。全蝎味辛，
性平，归肝经，具有熄风镇痉，攻毒散结，通络止痛之功，其性善于走窜，穿筋透骨，为久痹、顽痹之要药。蜈蚣味辛，性微温，归肝、心经，功专镇痉解毒，能通经络而熄肝风。二者相须使用，其力相得益彰，共为君药，搜风走窜，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开
《本草汇言》云：“黄芪，补肺健脾、实卫敛汗、驱风运之。黄芪为臣，其味甘气微温，生者微凉，
毒之要药也。”该书尚言，黄芪具体功效为“实卫而敛汗”、“济津而助汗”、“荣筋骨”、“生肌肉”。然痹痛患者多久病缠绵，耗气伤阴，黄芪一方面可以补益中土以扶正气，“荣筋骨”、“生肌肉”，加强通络之功；另一方面可以制约虫药过于辛散温通，缓解虫药攻窜耗气之弊。黑豆衣，味甘性平，入血分，归
肾经。《本草求真》谓之“能治水消胀，下气制风热，而活血解毒”。故国医大师邹燕勤常用之以解毒祛风、养血利水，该药既可助黄芪健运中焦脾胃，使津血生化有源，使邪去而正不伤；还可以协同生黄芪佐制全蝎蜈蚣毒性，以防耗伤阴血，为佐使之药。全方攻补兼施，配伍得当。
[0013]根据RA的临床表现，中医将其归属“痹证”范畴。因此，使用搜风散结中药组合物来RA符合中医辨证施治的理论思想，是对传统中药的继承与再开发。
[0014]有益效果：相比较于现有临床上使用抗类风湿药物(DMARDs)主要是患者缓解患者关节肿胀及体内炎症，但是对骨侵蚀改善效果不显著；特异性靶向RANKL的抗体药物虽然能够减缓骨侵蚀，但是对炎症和关节肿胀没有明显的效果(Kamijo S,et al.Amelioration of bone loss in collagen-induced arthritis by neutralizing anti-RANKL monoclonal antibody.Biochemical and biophysical research communications.2006；347:124-132)。本申请搜风散结中药组合物不仅可以缓解CIA小鼠的关节肿胀及炎症，还能够明显改善骨侵蚀，可能具有双重调节作用，有望开发成为相关疾病药物的新药。
附图说明
[0015]图1是搜风散结方缓解CIA小鼠关节肿胀；
[0016]图2是搜风散结方改善CIA小鼠关节破坏；
[0017]图3是搜风散结方抑制CIA小鼠踝关节骨密度的降低；
[0018]图4是搜风散结方抑制CIA小鼠关节炎症细胞浸润、软骨及滑膜的损伤；
[0019]图5是搜风散结方减少CIA小鼠关节的破骨细胞数量；
[0020]图6是搜风散结方抑制CIA小鼠关节RANKL表达；
[0021]图7是搜风散结方促进CIA小鼠关节骨保护素OPG表达；
[0022]图8是搜风散结方抑制CIA小鼠关节部位IL-6表达；
[0023]其中，图5-图8中箭头指示为阳性染的细胞。
具体实施方式
[0024]下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
[0025]药物来源：甲氨蝶呤，全蝎及蜈蚣饮片均来源于江苏省中西医结合医院药房。[0026]搜风散结方的制备：取全蝎饮片，粉碎成粗粉，50-60℃烘干，再粉碎，过80目筛，取1.5g备用；取蜈蚣饮片，去头、足，粉碎，过80目筛，取1.5g备用；取上述全蝎、蜈蚣过80目粉碎物，重量比1:1，混匀。黄芪20
克，黑豆衣30克煎煮后加入全蝎蜈蚣粉，混匀，制备成相应浓度的动物实验用药物。小鼠RA模型造模
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