(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010509825.1
(22)申请日 2020.06.08
(71)申请人 浙江科技学院
地址 310023 浙江省杭州市西湖区留和路
318号
(72)发明人 刘宣淦 季晓娟 王昊羽
(74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所(普通
合伙) 33213
代理人 沈渊琪
(51)Int.Cl.
C07D 401/04(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
一种奥泽沙星的合成方法，属于药物化学与
合成化学技术领域。该方法包括：（1）以N -(5-溴-
氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-
羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体
基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。本发明
的优点是：有效避免了基因毒杂质的产生，提高
了最终产品的收率和产品质量，反应条件更加温
和，降低了成产过程的监控成本，具有良好的工
业化前景。权利要求书2页 说明书6页CN 111675692 A 2020.09.18
C N 111675692
A
1.一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ，即N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N -叔丁氧羰基甲胺；
（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ，即2-(N -甲基-N -叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸；
（3）中间体Ⅲ与7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；
（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。
2.根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中保护反应方法为：在惰性气体保护下，N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺原料溶于非质子溶剂中，加入碱调节为碱性环境，加入Boc酸酐作保护试剂，在温度-20~30℃条件下反应1小时~48小时，之后用弱酸中和，萃取，洗涤，有机相干燥，再减压浓缩至干，析出获得中间体Ⅱ。
3.根据权利要求2所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺、Boc酸酐和碱的摩尔比为1:1~10:1~20，优选摩尔比为1:1.2:1.25，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶液包括硝基甲烷、乙腈、DMSO、DMF、NMP、二氯甲烷、THF、乙醚、氯苯、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、正已基锂、正辛基锂、甲醇钠、乙醇钠、四丁基氟化铵和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种。
4. 根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中硼酸化反应方法为：在惰性气体保护下，中间体Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入硼酸三异丙酯，冷却至-100~-50℃，加入正丁基锂溶液反应1小时~ 12小时，之后升温至0~50℃，反应1小时~ 48小时，再将体系冷却到-50℃~0℃，淬灭，萃取，洗涤，干燥，再减压浓缩至干析出获得中间体Ⅲ。
5.根据权利要求4所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅱ、硼酸三异丙酯和正丁基
锂的摩尔比为1:1~10:1~10，优选摩尔比为1:1.2:1.2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、THF、乙醚、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述正丁基锂溶液为1~2.5M浓度的正己烷溶液。
6. 根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中铃木偶联反应方法为：在惰性气体保护下，将中间体Ⅲ溶于水-甲苯溶液中，加入到7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的体系当中，在温度50~100℃下反应1小时~ 48小时，之后过滤、洗涤、干燥得缩合物中间体Ⅳ。
7.根据权利要求6所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述水-甲苯溶液中水与甲苯的体积比为1:1~10，优选体积比为1:3，所述中间体Ⅲ、7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯、钯催化剂和碱的摩尔比为1:1:0.005~0.1:1~5，优选摩尔比为1:1:0.01:2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述钯催化剂包括二（三环己基膦）二氯化钯、四（三苯基膦）钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、二（三叔丁基膦）钯或二（三苯基膦)二氯化钯，所述碱包括碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和磷酸盐中的一种。
8.根据权利要求1所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（4）中脱去保护基反应方法为：缩合物中间体Ⅳ溶于溶剂中，加入酸调节为酸性条件，在温度0~100℃下
反应0.5小时
~12小时，减压浓缩至干后得到脱Boc保护基产物，所述水解反应方法为：在脱
Boc保护基悬浮液中加入碱调节为碱性条件，在温度0
~100℃下反应0.5小时
~
24小时，中和
碱液，过滤，洗涤，干燥获得奥泽沙星。
9.根据权利要求8所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅳ与酸的
摩尔比为1:1
~50，优选摩尔比为1:13.5，所述溶剂包括二氯甲烷、THF、乙醚、2-MeTHF、MTBE
和二氧六环中的一种或多种，所述酸包括盐酸和三氟乙酸中的一种。
10.根据权利要求8所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述脱Boc保护基产
物与碱的摩尔比为1:1
~10，优选摩尔比为1:2.5，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物和氨
水中的一种。
一种奥泽沙星的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于药物化学与合成化学技术领域，具体涉及一种奥泽沙星的合成方法。
背景技术
[0002]近几年来，随着人们对医疗的需求不断增加，许多药物相继问世，如喹诺酮这类广谱抗生素，从第1代喹诺酮类药物萘啶酸问世到现在第4代喹诺酮的上市，此类药物不断更新换代，同时，细菌的耐药机制也在不断更新，其对氟喹诺酮类药物的耐药能力不断增强，使耐药株随之增加，使药物的应用受到一定限制。具有抗菌谱广、有良好抗菌活性、剔除了氟原子带来的毒性且不良反应更小等优点
的无氟类喹诺酮类药物应运而生，如奥泽沙星。[0003]奥泽沙星（Ozenoxacin）中文化学名称1-环丙基-8-甲基-7-[5-甲基-6-(甲氨基)-3-吡啶]-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸，分子式C21H21N3O3，其结构式见式Ⅰ。奥泽沙星由西班牙Ferrer公司开发，随后Toyama公司首先获得该药日本地区开发上市销售权。
[0004]奥泽沙星是继奈诺沙星、加雷沙星后全球第3个获批的非氟喹诺酮类抗菌药物，用于脓疱性皮炎和其他皮肤感染的具有优良抗菌活性的新型广谱无氟喹诺酮抗菌药，通过抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，作为乳膏皮肤细菌感染，包括革兰氏阳性的皮肤和软组织感染。
[0005]据现有文献报道，奥泽沙星的主要合成方法如下：
该合成方法可以描述为由两个中间体（分别为喹诺酮主环和取代的吡啶环）经铃木偶联反应得到缩合产物，最后经脱去保护基、水解可得最终产物奥泽沙星。
[0006]尽管现已公开的制备方法可以合成奥泽沙星，但此类制备方法中存在着明显的局限性和缺点，如缩合产物需要在强酸条件下经过长时间加热才能脱去保护基，长时间加热的水解条件会伴随基因毒性杂质（甲磺酸乙酯）的生成。因此需要研究一种条件温和、收率高且产品质量好的合成方法。
发明内容
[0007]针对上述现有技术中存在的问题，本发明设计提供一种奥泽沙星的合成方法。该方法反应条件更加温和，不仅提高了最终产品的收率和质量，也避免了基因毒杂质的产生，降低了成产过程的监控成本，具有良好的工业化前景。
[0008]为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺为原料，进行氨基保护反应，得到中间体Ⅱ，即N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)-N -叔丁氧羰基甲胺；
（2）以中间体Ⅱ为原料，进行硼酸化反应，获得中间体Ⅲ，即2-(N -甲基-N -叔丁氧羰基)氨基-3-甲基吡啶-5-硼酸；
（3）中间体Ⅲ与7-氯-1-环丙基-8-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯进行铃木偶联反应，获得缩合物中间体Ⅳ；
（4）缩合物中间体Ⅳ在酸性条件下脱去保护基，再在碱性条件下水解获得奥泽沙星。
[0009]所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中保护反应方法为：在惰性气体保
护下，N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺原料溶于非质子溶剂中，加入碱调节为碱性环境，加入Boc酸酐作保护试剂，在温度-20~30℃条件下反应1小时~48小时，之后用弱酸中和，萃取，洗涤，有机相干燥，再减压浓缩至干，析出获得中间体Ⅱ。
[0010]所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述N -(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)甲胺、Boc酸酐和碱的摩尔比为1:1~10:1~20，优选摩尔比为1:1.2:1.25，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶液包括硝基甲烷、乙腈、DMSO、DMF、NMP、二氯甲烷、THF、乙醚、氯苯、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述碱包括碳酸盐、氢氧化物、氢化物、氨水、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、正已基锂、正辛基锂、甲醇钠、乙醇钠、四丁基氟化铵和二（三甲基硅基）氨基钠中的一种。
[0011]所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中硼酸化反应方法为：在惰性气体保护下，中间体Ⅱ溶于非质子溶剂中，加入硼酸三异丙酯，冷却至-100~-50℃，加入正丁基锂溶液反应1小时~ 12小时，之后升温至0~50℃，反应1小时~ 48小时，再将体系冷却到-50℃~0℃，淬灭，萃取，洗涤，干燥，再减压浓缩至干析出获得中间体Ⅲ。
[0012]所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述中间体Ⅱ、硼酸三异丙酯和正丁基锂的摩尔比为1:1~10:1~10，优选摩尔比为1:1.2:1.2，所述惰性气体包括氮气或氩气，所述非质子溶剂包括二氯甲
烷、THF、乙醚、甲苯、2-MeTHF、二甲苯、庚烷、环己烷和二氧六环中的一种或多种，所述正丁基锂溶液为1~2.5M浓度的正己烷溶液。
[0013]所述的一种奥泽沙星的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中铃木偶联反应方法
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