[19]
中华人民共和国国家知识产权局
[12]发明专利申请公开说明书
[11]公开号CN 1210464A [43]公开日1999年3月10日
[21]申请号97192077.X [21]申请号97192077.X [22]申请日97.12.9[30]优先权
[32]96.12.20 [33]SE [31]9604752－7
[86]国际申请PCT/SE97/02053 1997.12.09
[87]国际公布WO98/27981 EN 1998.07.02
[85]进入国家阶段日期1998.08.05
[71]申请人阿斯特拉公司
地址瑞典南泰利耶
[72]发明人S·安纳福尔斯 C·A·鲍尔 H·尼尔松
[74]专利代理机构中国专利代理(香港)有限公司
代理人罗宏 罗才希[51]Int.CI 6A61K 31/27A61K 9/08
权利要求书 1 页 说明书 3 页
[54]发明名称
[57]摘要
本发明公开了班布特罗和其药学上可接受的盐
的新的含水制剂及儿科用途。
97192077.X权 利 要 求 书第1/1页 1．班布特罗或其药学上可接受的盐的一种含水制剂，其中此制剂的PH为3.7-4.2。
2．根据权利要求1的制剂，其中班布特罗是以其盐酸盐的形式存在。
3．根据权利要求1或2的制剂，其中该制剂是一种以盐酸化物计含0.5-5mg/ml班布特罗的溶液。
4．根据前面任一权利要求的制剂，它还包含缓冲剂。 5．根据前面任一权利要求的制剂，它还包含增甜剂。 6．根据前面任一权利要求的制剂，它还包含防腐剂。 7．根据前面任一权利要求的制剂，它还包含黑茶调味剂。 8．根据前面任一权利要求的制剂，它的密度为1.03-1.09g/ml。
9．一种对需要用支气管扩张药的小孩进行的方法，包括对那些小孩给予按mg/kg计较相应的成人剂量更高量的班布特罗或其药学上可接受的盐。 10．根据权利要求9的方法，其中对2-5岁小孩一次给予以盐酸盐计10-20mg班布特罗，一天一次。
11．根据权利要求10的方法，其中给小孩的每天给药量以盐酸盐计为0.5mg/kg-1.0mg/kg班布特罗。
12．根据9-11之任一的权利要求的方法，其中班布特罗是以1-8之任一的权利要求所述的制剂给药。
13．班布特罗或其药学上可接受的盐用于制备儿科药物的用途。
14．根据权利要求13的用途，其中对2-5岁小孩该药物以盐酸盐计是以10-20m g班布特罗的剂量给药，一天一次。
97192077.X说 明 书第1/3页
含有班布特罗的含水制剂和其用途
本发明涉及一种新的药物制剂及其制备方法和用途，它还涉及班布特罗(bambuterol)的一种新的儿科学用途。
从EP43807已知班布特罗及其药学上可接受的盐是一种支气管扩张药。班布特罗的商标名为Bambec，它是以其盐酸盐的片剂形式出售。班布特罗是肾上腺素能选择性β2-受体增效剂他林的前体药物，并且在体内缓慢地代谢成活性他林。
在儿童中现存或将继续存在一种气喘发病率增高的趋势。对儿童的给药方法(如通过吸入法或通过服用可吞咽的片剂或胶囊的方法)对于儿童来说可能是难以接受的，尤其是幼儿，他们总是不会很容易合作的。另外，其他一些病人也发现片剂难以吞咽，如果嚼碎片剂就会尝到其中药物的苦味。这样，当医生处方开了片剂时，病人不会总是遵医嘱的。
我们现已发现可以将班布特罗以较片剂更为方便的形式进行配制和给药。
因此本发明提供了一种班布特罗或其药学上可接受的盐的含水制剂，其中制剂的PH为3.7-4.2。
本制剂优选吞咽给药。
班布特罗优选其盐酸盐的形式。本制剂优选溶液，且优选包含约0.5-5(如约1.0)mg班布特罗/ml，以盐酸盐形式计。
本制剂的浓度优选在1.03-1.09g/ml之间。
本制剂的PH优选约为3.9。使用一种适宜的缓冲剂如柠檬酸和NaOH(如需要的话)可将本制剂PH调至预期的范围或数值。本领域技术人员可容易地到得到预期的PH所需的缓冲剂的合适用量，但一般地需要3.0-5.0(如约4.0)m g/m l柠檬酸，0.4-0.8(如约0.6)mg/ml氢氧化钠。
本制剂还包括一种增甜剂，增甜剂有山梨糖醇和/或甘油，或葡萄糖聚合物，例如Lycasin。制剂中的增甜剂的比例根据所用的特殊增甜剂的不同而不同，但与所用的任何调味剂一起能够足以掩盖班布特罗的苦味。所选用的增甜剂不应导致龋齿。每ml本制剂优选包
含100-200mg山梨糖醇，更好的优选约为150mg。每ml本制剂还优选包含70-125mg甘油，更好的优选约为100mg。
当将本制剂配制成多剂量形式时，它也可包含如苯甲酸钠之类的防腐剂。防腐剂的用量应该是能在制剂的预计使用期中产生满意的防腐作用。因此每ml本制剂优选含有0.75-1.25mg苯甲酸钠，更好的优选为1.0mg。
令人惊奇的是，我们发现PH范围窄的本发明制剂可同时具有最佳的活性成分稳定性和防腐作用。
我们发现某些调味剂与所需制剂和/或该制剂所用的容器不相容。但令人惊奇的是，我们发现当使用黑茶精(e s s e n c e o f blackcurrent)时不存在这种不相容性。这种黑茶精包括存在于丙二醇溶剂中的天然香料和合成香料(它与天然香料属同一来源)。 班布特罗的单位剂量和每日用量依据患者及所疾病的类型和严重程度而定。
人们都希望小孩所需剂量较成人相对要低些，即，与成人的体重相比，小孩体重的剂量比例较低。令人惊奇的是我们发现事实并非如此，6岁和6岁以上，如6-12岁小孩的用量实际上与成人一样。6岁以下小孩(如2-5岁)约为成人用量的一半。在这两种情况中基于mg/kg，多于相应的成人用量。
我们认为小孩所需的用量相对于成人较高的原因在于活性成分在小孩体内的代谢速度出乎意外地较快。
因此本发明另一方面还提供了一种对需要用支气管扩张药的小孩进行的方法，包括对小孩给予较相应的成人用量更高量(以mg/kg计)的班布特罗。
对于2-5岁的小孩，班布特罗(以盐酸化物计量)的每天给药量优选约0.5mg/kg-1.0mg/kg，对于6-12岁的小孩约为0.14mg/kg-1.0mg/kg(依据同样的主要成分计量)。
班布特罗的成人单位剂量包括10-20mg(按盐酸化物计量)，即70kg的成人为0.14-0.28mg/kg。
对于小孩和成人一般都是一天给药一次。
本发明还提供了班布特罗或其药学上可接受的盐用于制备儿科药物的用途。
儿科药物优选本发明的一种含水制剂，并可配制成上述数量的单位剂量，或可配制成多剂量形式，如100或300ml单位。这种多剂量可装在任何与该制剂相容的合适的容器中，比如高密度聚乙烯瓶。此容器装备有防小孩开启的封口，该封口可以是明显的塞子。 可以使用常规的药学方法来制备本发明制剂，例如将组分按所需比例进行简单混合。
本发明通过下列实施例进行举例说明，而不是作如何限定 实施例1
按重量份计的配方
盐酸班布特罗 1.0
70％山梨糖醇(未结晶) 150.0
甘油 100.0
苯甲酸钠 1.0
柠檬酸 4.0
氢氧化钠 0.6
黑茶精 0.5
净化水 至1,000
将山梨糖醇和甘油溶解在一定比例的水中可制备本制剂。将柠檬酸、氢氧化钠、苯甲酸钠和盐酸班布特罗溶解在另一部分水中，然后将两种溶液混合。再向溶液中加入黑茶精，全部混合、过滤并装入容器中。溶液的PH约为3.9。
实施例2
用实施例1的制剂几个2-5岁的气喘病小孩，一天用药一次，比如说在晚上给药，药量为10mg盐酸班布特罗。连续三个月。从每天记录(早晚)来确定效果，包括详细的气喘症状、使用的救护措施(吸入β-增效剂)、由于气喘而致的睡醒次数以及PEF(最大呼气量)。这种是有效的。
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