(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711274661.3
(22)申请日 2017.12.06
(71)申请人 北京茗泽中和药物研究有限公司
地址 102629 北京市海淀区中关村科技园
区大兴生物医药产业基地永兴路25号
1号C3F08室
(72)发明人 杨红伟 李斐菲 姚永波
(74)专利代理机构 天津合志慧知识产权代理事
务所(普通合伙) 12219
代理人 占国霞
(51)Int.Cl.
A61K 9/70(2006.01)
A61K 31/216(2006.01)
A61K 47/34(2017.01)
A61K 47/26(2006.01)
A61K 47/22(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61K 47/04(2006.01)A61P 29/00(2006.01)A61P 19/02(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述贴剂包括涂
布在支持层上的膏体，所述膏体的重量百分比配
方如下：4％～6％的洛索洛芬钠，4％～6％的二
乙醇胺，1.8～2.2％的丙二醇，2.5～3.5％的氮
酮，2.5～3.5％的薄荷醇，0.5％～0.7％的吐温-
80，0.2～0.3％的抗坏血酸，0.2％～0.3％的微
粉硅胶和0.2％～0.3％的氧化铝粉，以及余量的
贴剂的洛索洛芬钠面积含量为0.6～1.0mg/cm 2
。权利要求书1页 说明书5页CN 107951866 A 2018.04.24
C N 107951866
A
1.洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述贴剂包括涂布在支持层上的膏体，所述膏体的重量百分比配方如下：4％～6％的洛索洛芬钠，4％～6％的二乙醇胺，1.8～
2.2％的丙二醇，2.5～
3.5％的氮酮，2.5～3.5％的薄荷醇，0.5％～0.7％的吐温-80，0.2～0.3％的抗坏血酸，0.2％～0.3％的微粉硅胶和0.2％～0.3％的氧化铝粉，以及余量的以乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶制备的基质，所述贴剂的洛索洛芬钠面积含量为0.6～1.0mg/cm 2。
2.如权利要求1所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述吐温-80、抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝的重量比为2.3～2.6:0.9～1.1:0.9～1.1:0.9～1.1，所述氧化铝粉的D90粒径为5～10μm。
3.如权利要求1所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述贴剂的洛索洛芬钠面积含量为0.75～0.85mg/cm 2。
4.如权利要求1所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶选自YBJ -02型药用丙烯酸酯乳液型压敏胶。
5.如权利要求1所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述的膏体中氮酮的含量为2.8％～
3.2％，薄荷醇含量为2.8％～3.2％。
6.如权利要求1～5任一所述洛索洛芬钠贴剂的制作工艺，其特征是包括以下步骤
1)将洛索洛芬钠分散于丙二醇中，加入二乙醇胺，超声分散后，再加入氮酮和薄荷醇继续超声分散至均匀得到混合液(1)；
2)将处方量的抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝粉加入吐温-80中，超声分散至均匀得到混合液(2)；
3)混合液(1)和混合液(2)分别加入乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶中，混匀静置至胶液中无气泡后涂布在支持层上，在50±2℃下干燥后得到洛索洛芬钠贴剂。
权 利 要 求 书1/1页CN 107951866 A
洛索洛芬钠贴剂
技术领域
[0001]本发明涉及洛索洛芬钠贴剂。
背景技术
[0002]洛索洛芬钠(CAS：80382-23-6，Monosodium
[0003]2-{4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl}propanoatedihydrate，2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物)属于苯丙酸类非甾体消炎药，其分子式如下：
[0004]
洛索洛芬钠由日本第一三共株式会社首先研制成功，1986年在日本上市，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛等。洛索洛芬钠的外用制剂主要为第一三共生产的贴剂和巴布剂，其规格为100mg(以洛索洛芬计)/2g膏体/10cm ×14cm，其主要辅料如下：作为软化剂的液体石蜡，作为粘合剂的脂环族石油树脂，作为基质的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和聚异丁烯，以及作为吸附剂的无水硅酸，作为芳香剂的1-薄荷醇，作为溶剂的中链脂肪酸甘油三脂和作为抗氧化剂的二丁羟基甲苯。贴剂本身采用橡胶类基质作为压敏胶，但在实际使用过程中，容易让使用者产生皮肤过敏反应，影响了贴剂的顺应性。中国文献——洛索洛芬钠透皮贴剂的研制(王飞，重庆医科大学硕士研究生论文，2012年5月)公开了一种采用乳液型丙烯酸酯压敏胶为基质，添加了二乙醇胺、氮酮和薄荷醇的的洛索洛芬钠贴剂，并指出其具有良好的效果且无皮肤刺激性。但传统的皮肤刺激实验均采用健康动物模型，但在实际使用中，由于洛索洛芬钠本身属于非甾体抗炎药物，在其适应症中，类风湿关节炎、肩周炎等疾病的患者往往本身就处于迟发性超敏反应当中，因此在实际应用过程中，出现皮肤红肿、瘙痒、皮疹等接触性皮炎的症状比较普遍，因此提供一种能够降低对迟发性超敏反应患者的皮肤刺激性的洛索洛芬钠贴剂成为现有技术中亟待的问题。 发明内容
[0005]为解决前述技术问题，本发明采取的技术方案是：
[0006]提供了洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述贴剂包括涂布在支持层上的膏体，所述膏体的重量百分比配方如下：4％～6％的洛索洛芬钠，4％～6％的二乙醇胺，1.8～2.2％的丙二醇，2.5～3.5％的氮酮，2.5～3.5％的薄荷醇，0.5％～0.7％的吐温-80，0.2～0.3％的抗坏血酸，0.2％～0.3％的微粉硅胶和0.2％～0.3％的氧化铝粉，以及余量的以乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶制备的基质，所述贴剂的洛索洛芬钠面积含量为0.6～1.0mg/cm2。[0007]所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述吐温-80、抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝的重量比为2.3～2.6:0.9～1.1:0.9～1.1:0.9～1.1，所述氧化铝粉的D90粒径为5～10μm。
[0008]所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述贴剂的洛索洛芬钠面积含量为0.75～0.85mg/cm2。
[0009]所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶选自YBJ-02型药用丙烯酸酯乳液型压敏胶。
[0010]所述的洛索洛芬钠贴剂，其特征是所述的膏体中氮酮的含量为2.8％～3.2％，薄荷醇含量为2.8％～3.2％。
[0011]本发明还提供了所述洛索洛芬钠贴剂的制作工艺，其特征是包括以下步骤[0012]1)将洛索洛芬钠分散于丙二醇中，加入二乙醇胺，超声分散后，再加入氮酮和薄荷醇继续超声分散至均匀得到混合液(1)；
[0013]2)将处方量的抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝粉加入吐温-80中，超声分散至均匀得到混合液(2)，
[0014]3)混合液(1)和混合液(2)分别加入乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶中，混匀静置至胶液中无气泡后涂布在支持层上，在50±2℃下干燥后得到洛索洛芬钠贴剂。
[0015]本发明提供的洛索洛芬钠贴剂，在现有的以乳液型丙烯酸酯压敏胶为基质的洛索洛芬钠贴剂基础上，通过在处方中增加少量吐温-80、抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝等辅料，意外的可以降低得到的贴剂的皮肤刺激性。与不加入上述少量辅料的贴剂相比，本发明提供的贴剂在对迟发超敏反应实验动物的皮肤刺激性实验中，表现出了更低的刺激性，说明通过优化处方，可以降低对迟发超敏患者的副作用发生率，从而提高制剂的顺应性，且对比实验表明，上述效果的产生依赖于处方中增加少量吐温-80、抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝等辅料的协同作用，改变吐温-80、抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝中的任一种成分或配比，其降低对迟发超敏反应动物的皮肤刺激性的效果均会明显下降。
具体实施方式
[0016]本发明实施例中的洛索洛芬钠贴剂按照以下方法制备
[0017]1)将洛索洛芬钠分散于丙二醇中，加入二乙醇胺，超声分散30min后，再加入氮酮和薄荷醇继续超声分散30min至均匀得到混合液(1)；
[0018]2)将处方量的抗坏血酸、微粉硅胶和氧化铝粉加入吐温-80中，超声分散至均匀得到混合液(2)，
[0019]3)混合液(1)和混合液(2)分别加入乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶中，混匀静置至胶液中无气泡后涂布在支持层上，在50±2℃下干燥1h，后得到洛索洛芬钠贴剂。
[0020]所有实施例及对照例中，所述制成支持层为弹力布，所述洛索洛芬钠为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，分子式如下
[0021]所述氧化铝粉的D90粒径为5～10μm。所述乳液型聚丙烯酸酯型压敏胶选自YBJ-02型药用丙烯酸酯乳液型压敏胶(购自唐山华昌医用卫生敷料实业有限公司)。所述薄荷醇为1-薄荷醇。
[0022]所述的配比为各组分占膏体的重量百分比含量，制得的贴剂的洛索洛芬钠面积含量为0.81mg/cm2(折合0.714mg洛索洛芬/cm2)
[0023]实施例1～6的配方见下表
[0024]
[0025]将实施例1～6处方中部分组分进行调整后得到的对照例1～6的配方见下表(与实施例1～6相同项未列)
[0026]
[0027]与实施例1～6相比，通过对实施例及对比例的贴剂进考察，可知其含量均匀度、释放度、初黏力、持黏力、和剥离强度均符合中国药典2010版二部附录IV贴剂中的相关规定。[0028]药理实施例1对迟发性超敏反应的新西兰兔动物模型皮肤刺激性实验
[0029]1、实验动物：选用新西兰白兔，体重2.0～2.5kg，雌雄不限，每组10只。
[0030]2、建模，模型组用重铬酸钾(K2Cr2O7)进行免疫，每只兔肌肉注射1％K2Cr2O7+福氏完全佐剂混合液(体积比1:1)0.5ml。同时分4处皮内注射混合液各0.1ml，连续注射7d后背部用K2Cr2O7/40％二甲基亚砜溶液涂皮。首次注射后第3周肌肉注射0.5％K2Cr2O7溶液0. [0031]5ml以强化超敏反应。
[0032]3、实验方法
[0033]末次注射后先用剪刀剪掉脊柱两侧的大部分兔毛，并用脱毛膏除去皮肤表面的绒毛，脊柱两侧每侧脱毛面积约为5cm×7cm。正常饲养一天于第二天给药，左侧给予给药组贴剂，右侧给予空白贴剂，并用无刺激性的绷带固定6h后取下贴剂并用温水清洗给药皮肤。连续给药7d，并在最后一次给药后的6、24、48及72h小时观察给药皮肤表面的红斑及水肿情
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