(10)申请公布号 CN 103030647 A
(43)申请公布日 2013.04.10C N 103030647 A
*CN103030647A*
(21)申请号 201310015218.X
(22)申请日 2013.01.16
C07D 493/04(2006.01)
(71)申请人山东省分析测试中心
地址250014 山东省济南市历下区科院路
19号
(72)发明人纪文华 高乾善 王晓 耿岩玲
林云良 高红梅
(74)专利代理机构济南圣达知识产权代理有限
公司 37221
代理人杨琪
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及一种光甘草定的合成方
法，以酚羟基保护的苯乙酮为原料，经
Willgerodt-Kindler 反应制得芳基，再经 傅克反应制得异黄酮类化合物，异黄酮类化合物
经Pd/C 催化氢化反应制得异黄烷类化合物，异黄
烷类化合物经成环反应、羰基还原反应和脱去酚
羟基保护基团反应制得光甘草定。本发明方法各
步骤操作分离简单，
产率较高，所用试剂均为常用试剂，廉价易得，路线较短，总收率不低于20%。
(51)Int.Cl.
权利要求书2页 说明书6页
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 2 页 说明书 6 页
1.一种光甘草定的合成方法，其特征是，包括步骤如下：
（1）将2,4-二烷氧基取代的苯乙酮与硫粉、吗啉在加热回流条件下发生Willgerodt-Kindler 反应，反应后经氢氧化钠碱解、调pH 值、过滤，制得2,4-二烷氧基取代的； （2）将2,4-二烷氧基取代的与间苯二酚在乙醚的作用下发生傅克反应，产物不经分离，冷却至室温后加入N,N-二甲基甲酰胺，然后在50～55℃条件下滴入MeSO 2Cl 与DMF 的混合液，滴完后70～80℃下再反应5-6h ，蒸干溶剂后重结晶，得化合物7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮；
（3）将7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮加入Pd/C 催化剂经Pd/C 催化氢化反应制得7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷；
（4）将7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷与3-甲基-2-烯丁醛进行成环反应，分离提纯得带有二氢吡喃环的异黄酮；
（5）将带有二氢吡喃环的异黄酮加还原剂和反应介质加热回流进行羰基还原，得烷氧基光甘草定；
（6）将烷氧基光甘草定加脱保护试剂冰水浴搅拌或加热回流反应脱去酚羟基保护得光甘草定。
2.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（1）中2,4-二烷氧基取代的苯乙酮与硫粉、吗啉、氢氧化钠的摩尔比范围是1：2～2.5：2～2.5：0.8～
1.2。
3.根据权利要求1或2所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，所述的2,4-二烷氧基取代的苯乙酮选2,4-二甲氧基苯乙酮。
4.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（2）中2,4-二烷氧基取代的、间苯二酚、MeSO 2Cl 的摩尔比范围是1：0.9～1：3～5，乙醚用量为2,4-二烷氧基取代质量的6～8倍，室温下加入N,N-二甲基甲酰胺用量为乙醚质量的0.3～0.8倍，MeSO 2Cl 与DMF 的混合液是按MeSO 2Cl 与DMF 质量比1:1混合。
5.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（2）所述的傅克反应为80～95℃反应2-3h 。
6.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（3）所述的Pd/C 催化氢化反应以醋酸为溶剂，在1atm 压力、回流条件下催化氢化10-12h ；Pd/C 与7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮的摩尔比范围是0.1～0.4：1，醋酸用量为7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮质量的40～80倍。
7.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（4）所述的7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷与3-甲基-2-烯丁醛的摩尔比范围是1：1.1～1.5。
8.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（4）所述的成环反应是以吡啶或者甲基吡啶为溶剂，回流条件下反应12-14h ，溶剂用量为7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷质量的20～50倍；或者以甲苯作溶剂，苯硼酸及醋酸催化下，回流反应6-8h ，甲苯用量为7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷质量的30～60倍，7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄烷、苯硼酸摩尔比范围为1：1.2～1.6，醋酸与甲苯体积
比范围是1：20～30。
9.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（5）中所述的还原
剂选自NaBH
4/AlCl
3
、LiAlH
4
、LiAlH
4
/AlCl
3
、Zn(Hg)、NH
2
NH
2
/NaOH。
10.根据权利要求1所述的一种光甘草定的合成方法，其特征是，步骤（6）中脱保护试剂选三溴化硼、氢溴酸、三甲基硅碘、或氢碘酸。
一种光甘草定的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种光甘草定的合成方法，属于精细化工技术领域。
背景技术
[0002] 光甘草定是光果甘草中最主要的异黄酮成分，只存在于光果甘草根部的木栓层和腐根中，在光果甘草异黄酮中占11%。光甘草定常温下性质稳定，具有美白、抗菌、抗氧化、抗癌、抗痉挛、消炎、抗敏、保肝、清除自由基等作用，而且有一定的降血脂和降血压的作用，在动脉硬化和心血管疾病的防治中也显示出良好的药用开发前景。
[0003] 目前报道的光甘草定的化学合成法有两条路线。专利JP2006008604A中以2,4-二甲磺酰氧基为原料制得光甘草定，合成路线如下：
[0004]
[0005] 该方法经过6步，总收率25.8%，但是每步反应均涉及到了柱谱分离，成本较高，而且使用了高毒性的二氯乙烷等溶剂，给环境带来很大污染，很难进行工业化生产。[0006] 2007年，Keepyung
Nahm等人报道了另外一条合成路线（Bull.Korean Chem. Soc.,2007,28,481），以2,4-二羟基苯乙酮为原料制得光甘草定，合成路线如下：
[0007]
[0008] 该路线经十步反应制得光甘草定，收率6.2%，其中关键步骤化合物1与2的缩合反应需要在-78℃下进行，不适合大规模生产。
发明内容
[0009] 本发明的目的旨在克服技术不足而提供一种光甘草定的合成方法，以经过酚羟基保护的苯乙酮为原料，经过六步反应制得光甘草定。
[0010] 本发明采取的技术方案为：
[0011] 一种光甘草定的合成方法，包括步骤如下：
[0012] （1）将2,4-二烷氧基取代的苯乙酮与硫粉、吗啉在加热回流条件下发生Willgerodt-Kindler反应，反应后经氢氧化钠碱解、调pH值、过滤，制得2,4-二烷氧基取代的；
[0013] （2）将2,4-二烷氧基取代的与间苯二酚在乙醚的作用下发生傅克反应，产物不经分离，冷却至室温后加入N,N-二甲基甲酰胺，然后在50～55℃条件下滴Cl与DMF的混合液，滴完后70～80℃下再反应5-6h，蒸干溶剂后重结晶，得化合入MeSO
2
物7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮（即化合物3）；
[0014] （3）将7-羟基-2′,4′-二烷氧基异黄酮加入Pd/C催化剂经Pd/C催化氢化反
豫公网安备41160202000603
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