(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010872021.8
(22)申请日 2020.08.26
(71)申请人 佛山市康伲爱伦生物技术有限公司
地址 528231 广东省佛山市南海区狮山镇
虹岭三路181号中国科学院南海生物
医药科技产业中心C座三楼301-B室
(72)发明人 杜志云 刘冠廷 张泽钧 潘春杏
徐雅妮 李志威 马诗经 林丽 韩萍
(51)Int.Cl.
A61K 31/075(2006.01)
A61K 31/23(2006.01)
A61K 31/22(2006.01)
A61P 17/00(2006.01)
C07C 41/16(2006.01)
C07C 43/23(2006.01)
C07C 43/205(2006.01)C07C 41/26(2006.01)C07C 43/178(2006.01)C07C 67/14(2006.01)C07C 69/30(2006.01)A61K 8/37(2006.01)A61K 8/34(2006.01)A61Q 19/00(2006.01)
(54)发明名称
用及其应用
(57)摘要
本发明涉及羟基酪醇及其衍生物对皮肤干
燥症缓解作用及其应用。羟基酪醇衍生物选自羟
基酪醇酯和羟基酪醇醚中的至少一种，可以来自
化学合成、微生物发酵或动植物提取。本发明涉
及的羟基酪醇及其衍生物可以缓解皮肤干燥症，
障。本发明所述羟基酪醇及其衍生物可应用于凝
胶、洁面乳、面霜、乳液等各种剂型的皮肤外用化
妆品或皮肤用药。权利要求书1页 说明书7页 附图4页CN 111904955 A 2020.11.10
C N 111904955
A
1.羟基酪醇及其衍生物对皮肤干燥症缓解作用及其应用；所述羟基酪醇衍生物具有通式（Ⅰ）
结构：
通式（Ⅰ）。
2.根据权利要求1所述的通式（Ⅰ），其中R为C 1-C 20的饱和或不饱和烷基、C 1-C 20的饱和或不饱和烷氧基、羟基中的任何一种。
3.根据权利要求1所述的通式（Ⅰ），其中R 1、R 2分别选自H、C 1-C 6饱和烷基。
4.据权利要求1所述的羟基酪醇及其衍生物可来自化学合成、微生物发酵或动植物提取；所述植物可以是橄榄果实、橄榄叶或其他含羟基酪醇或其衍生物的植物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述羟基酪醇及其衍生物活性剂量为0.5mg/cm 2-5.0mg/cm 2。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述羟基酪醇及其衍生物活性剂量为2.0mg/cm 2。
7.据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述羟基酪醇及其衍生物用于降低皮肤经皮失水率，减小皮肤角质层厚度，缓解皮肤干燥。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述羟基酪醇及其衍生物用于皮肤干燥症引起的屏障受损，促进皮肤结构蛋白的表达，如：角蛋白10、角蛋白1、丝聚蛋白、兜甲蛋白、内披蛋白。 9.根据权利要求1-4所述的羟基酪醇及其衍生物，其特征在于其剂型为在化妆品或皮肤用药上可接受的稀释剂，载体、赋形剂、辅料或媒介物。
10.根据权利要求9所述的剂型，其特征在于，所述的化妆品或皮肤用药剂型为凝胶、洁面乳、面霜、乳液。
权 利 要 求 书1/1页CN 111904955 A
羟基酪醇及其衍生物对皮肤干燥症缓解作用及其应用
技术领域
[0001]本发明属于化妆品领域，具体涉及羟基酪醇及其衍生物对皮肤干燥症缓解作用及其应用，羟基酪醇及其衍生物可以有效降低皮肤经皮失水率且促进角蛋白10（KRT10）、角蛋白1（KRT1）、丝聚蛋白（FLG）、兜甲蛋白（LOR）、内披蛋白（IVL）的表达，可以有效修复皮肤燥症引起的皮肤屏障受损，可作为功效活性物质添加到化妆品中使用，用于皮肤护理。
背景技术
[0002]皮肤覆盖全身表面，是人体最大的器官之一，直接与外界环境相接触的组织，是机体天然的皮肤屏障，皮肤屏障及物理性屏障，主要由皮脂膜、角质层角蛋白、脂质、粘多糖类等共同构成，在抵御外界有害、刺激物、日光进入，同时具有保湿及调节抗炎作用。[0003]人体皮肤中的天然保湿系统主要由水、脂类、天然保湿因子（N a t u r a l Moisturizing Factor，NMF）等组成。脂类呈层状填充于角质层细胞之间，主要作用是形成水屏障，止水分流失。大多脂类为非极性物质，可以限制水分在细胞内外及细胞间流动。与皮肤屏障功能相关的脂质包括神经鞘脂、游离胆固醇和游离脂肪酸。在有活性的表皮中磷脂含量丰富，然而由基底层向角质层分化过程中，神经酸胺、胆固醇、脂肪酸的含量渐增高，脂质分布也发生了变化，颗粒层中脂质聚集于板层颗粒中，颗粒层细胞转化为角质层细胞时，这些脂质被排出并填充于细胞间隙，形成了防止水分丢失的屏障。当皮肤屏障受损时，其水屏障作用减弱，经表皮水分丢失（transepidermal water loss，TEWL）就会增多，从而出现皮肤干燥脱屑、敏性皮炎，银屑病等多种皮肤疾病。皮肤屏障的受损有多种原因，除了外在物理性因素以及年龄的影响，皮肤炎症造成皮肤屏障的受损也是值得重点关注的因素。 [0004]皮脂膜可以润泽皮肤，是皮肤的保护屏障，当皮脂分泌量不足或水分不足时会导致皮肤干燥，使皮肤最外层的屏障受损，影响皮肤的健康状态，通过查阅文献人参多糖对皮脂腺细胞有一定的影响，会刺激皮脂分泌，缓解皮肤干燥，人参多糖含有吸水基团，可以利用其特点来増加皮肤的水含量，缓解干燥状况。
[0005]角蛋白是表皮的主要结构蛋白。KRT10和KRT1是上皮细胞生长，分化和成熟的特征性标志，并且在上皮细胞中起重要作用。它们可以使角质形成细胞中的中间丝最终分化，从而维持细胞的平滑理化特性和代谢过程。如果KRT10和KRT1蛋白被破坏，它将导致表皮角质形成细胞中的丝束聚集，细胞骨架不稳定和细胞溶解。
[0006]丝聚蛋白是哺乳动物皮肤基底细胞中透明角质形成细胞的基本蛋白成分，可以逐渐分化为表皮细胞层。FLG是一种大型的高度磷酸化多肽，是颗粒角蛋白颗粒的重要组成部分。经过去磷酸化和蛋白水解后，在颗粒细胞的终末分化过程中，丝聚蛋白被切割成功能性丝聚蛋白肽。该肽结合并分解角蛋白细胞骨架，并且每种肽被酶逐渐降解为亲水性氨基酸，包括吡咯烷酮，羧酸，丙氨酸和反式尿酸（咪唑丙烯酸）。这些氨基酸和各种离子称为自然保湿因子（NMF）。角质层中的水合作。它在使用中起着至关重要的作用。然后，FLG开始积聚角蛋白细丝，从而使非核颗粒细胞分解成鳞片。然后通过转谷氨酰胺酶使细胞骨架交联，形成
角质层的角质化包膜和最外层的皮肤屏障。因此，FLG可以在皮肤屏障的形成中发挥重要作用。
[0007]角质化包膜（CE）是角质层细胞的包膜，可以为细胞间脂质提供正确的结合位点。如果CE不成熟，则即使细胞间脂质的量足够，也不能形成纯净的角质层的壁状结构。LOR蛋白主要在颗粒层和角质层中表达，这是最终分化的CE的主要成分，约占其蛋白的80％。IVL 蛋白主要表达在脊柱细胞层和
颗粒层的上部，它是角质形成细胞分化的标志蛋白，位于CE 的外层。IVL和含有羟基官能团的神经酰胺共价结合，然后脂质底物和角质形成细胞连接在一起，起着支撑功能的作用。
[0008]羟基酪醇（hydroxytyrosol）化学名为3,4-二羟基苯乙醇，是一种天然的多酚类化合物，它主要是以酯化物橄榄苦苷的形式存在于橄榄的各个部位，橄榄苦苷经过水解后可得到游离的羟基酪醇。研究发现羟基酪醇具有很多有益于人体健康的生物药理活性，近年来深受生物和医学界的重视。研究表明羟基酪醇具有抗癌、抗菌、抗炎等多种生物和药理活性。通过进一步研究发现羟基酪醇对皮肤干燥症具有良好的缓解作用，所以羟基酪醇在化妆品领域具有广阔的应用前景。
[0009]CN102657601B，一种主治鱼鳞病和皮肤干燥症的外用药配方和工艺，主要是用来主治鱼鳞病和皮肤干燥症的外用药。配方主要由以下组分组成的：尿素、轻质液状石蜡、α-羟基丙酸、单、双硬脂酸甘油酯、浓氨溶液、硬脂酸聚烃氧酯(40)、胆固醇、甘油、白凡士林、十八醇、纯化水。但是该发明制备过程使用浓氨溶液，气味较重，影响产品品质。
[0010]CN100490773C，不溶性粉体、恢复皮肤屏障功能粉体、防止或改善皮肤粗糙粉体及含有其的皮肤外用剂，不溶性粉体由金属离子锂离子、钠离子、锌离子中的1种或2种以上组成，具有皮肤屏障功能恢复、改善皮肤粗糙作用。该发明为不溶性的粉体，在具体化妆品剂型应用上欠缺方便。
[0011]CN105434212B，具有防辐射及修复皮肤屏障功效的外用护肤组合物、乳液及其制备方法，该
外用护肤组合物将金银花、丹参、党参、黄芪、麦冬和仙人掌组合在一起，形成复方，并将其作为活性组分，制备成护肤制剂，其具有防护辐射致成纤维细胞增殖抑制、抑制皮肤病源微生物及修护皮肤屏障功效。该发明从抑菌方面对皮肤屏障进行保护，并未根本解决皮肤屏障修复问题。
[0012]目前皮肤干燥症的主要方法是保湿剂，目前皮肤保湿剂主要有油脂封闭保湿剂、亲水基质吸湿保湿剂、水合保湿剂等，但单纯的保湿剂只是治标，用物理学原理或水合作用让水分保留在皮肤，并不能根本解决皮肤干燥症问题且达到皮肤屏障修复效果。
[0013]本发明通过羟基酪醇及其衍生物缓解皮肤干燥症，除了做到基础的改善经皮失水率还能增加皮肤结构蛋白表达，进一步修复皮肤屏障。
发明内容
[0014]有鉴于此，本发明的目的在于提供羟基酪醇及其衍生物在缓解皮肤干燥症化妆品中的应用。
[0015]本发明中，所述羟基酪醇衍生物具有通式（Ⅰ）结构：
所述羟基酪醇衍生物的结构式为结构式（Ⅰ）所示的化合物中部分或全部—OH与酯或
醚。R、R1、R2为H。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
[0017]图1为实施组证明羟基酪醇及其衍生物对丙酮/乙醚诱导的小鼠干燥症有一定的缓解作用及改善皮肤经皮失水率。
[0018]图2为小鼠皮肤角质层厚度分析，其中，*P＜0.05，**P＜0.01。
[0019]图3、4、5、6、7为实施组的小鼠皮肤KRT1、KRT10、FLG、IVL、LOR蛋白mRNA表达水平，其中，**P＜0.01。
具体实施方式
[0020]为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0021]如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。所述水可以为去离子水、纯化水或蒸馏水。
[0022]实施例1：羟基酪醇衍生物合成
1.1羟基酪醇烷基醚合成
4）：
三步法合成羟基酪醇烷基醚，反应式如下（n=1
~
在圆底烧瓶中加入0.8g羟基酪醇、25mL无水丙酮、1.4mL苄基溴，和2.9g碳酸钾为加入，并将所得混合物加热至回流24小时。将获得的悬浮液过滤并
浓缩得到粗残余物，将其通过柱谱进一步纯化，使用乙醚/己烷的1：2混合物作为洗脱液，获得中间产物。334mg上述中间产物、335mgKOH、12mL二甲基亚砜和相应的烷基碘的混合物在室温下搅拌直至反应完成，然后加入25mL 3M HCl，所得混合物用CHCl3萃取。用25mL 2％NaHSO3和25mL水洗涤有机相，随后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，所需产物通过硅胶快速柱谱纯化。将上述产物及Pd-C加入到20mL四氢呋喃中，使用磁力搅拌，在4 bar压力下氢化24小时，随后除去催化剂，真空蒸发有机溶剂即得羟基酪醇烷基醚。根据上述方法制备四种羟基酪醇烷基醚结构式如下：
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