(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010872784.2
(22)申请日 2020.08.26
(71)申请人 通辽德胜生物科技有限公司
地址 028000 内蒙古自治区通辽市科尔沁
区木里图镇通辽梅花院内
(72)发明人 岳广宇 王颖 苏华强 郝新红
(74)专利代理机构 洛阳启越专利代理事务所
(普通合伙) 41154
代理人 吴楠
(51)Int.Cl.
C07D 473/30(2006.01)
C07H 13/04(2006.01)
C07H 1/00(2006.01)
C07H 1/06(2006.01)
(54)发明名称一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法(57)摘要本发明公开了一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，以肌苷、为原料，于105～110℃保温反应，反应完成后降温至0～5℃并固液分离，收集滤饼和滤液；滤饼经洗涤干燥得到粗品次黄嘌呤，与一定量的水混合，调节体系pH为7～7.5，于60～65℃保温反应，降至室温固液分离，得到成品次黄嘌呤；滤液浓缩后用水重结晶，固液分离、水洗，得到粗品四乙酰核糖，再溶解在有机溶剂中，用活性炭脱，重结晶，固液分离，干燥，得到成品四乙酰核糖。本发明利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖，其中，次黄嘌呤的收率95％以上，纯度99.5％以上，四乙酰核糖收率达到95％以上，纯度为99.5％以上，适合工业化生产，
经济效益高。权利要求书1页 说明书5页 附图2页CN 111961056 A 2020.11.20
C N 111961056
A
1.一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将和肌苷按一定比例混合均匀，得到混合液1；将和硼酸按一定比例混合均匀，并升温至105～110℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中，全部加完后于105～110℃保温反应6～6.5h；然后在0.04MPa以下微负压的条件下蒸除部分醋酸，蒸馏完毕后于105～110℃继续保温反应6～6.5h；反应完成后降温至0～5℃并固液分离，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到粗品次黄嘌呤；
(2)将步骤(1)制得的滤液加热浓缩，得到浓缩物；将浓缩物与一定量的水混合并加热至溶解，然后降温至0～5℃结晶，再进行固液分离、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
(3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖溶解在有机溶剂中，加入活性炭，于60～65℃脱，脱后过滤，并降温至0～5℃结晶，再进行固液分离，干燥，得到成品四乙酰核糖；
(4)将步骤(1)制得的粗品次黄嘌呤与一定量的水混合，调节体系pH为7～7.5，于60～65℃保温反应30min，然后降温至20～30℃并固液分离，干燥，得到成品次黄嘌呤。
2.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的肌苷、混合液1和混合液2中总量与硼酸的质量比为1：4.4：0.005。
3.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的混合液1中和混合液2中的质量比为1：1。
4.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的蒸除醋酸的量为理论产生的醋酸总量的20～30％。
5.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(1)中所述混合液1的流加的速度为4～6立方米/小时。
6.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的滤饼洗涤采用洗涤2～4次。
7.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的加热的温度为80～85℃。
8.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的粗品四乙酰核糖和有机溶剂的质量比为1:3。
9.根据权利要求8所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的粗品次黄嘌呤和水的质量比为1:5。
权 利 要 求 书1/1页CN 111961056 A
一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法
技术领域
[0001]本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法。
背景技术
[0002]次黄嘌呤(Hypoxanthine)又名6-羟基嘌呤，分子式为C5H4N4O。次黄嘌呤是一种非重要的生物
嘌呤碱，在人体内分布广泛，能够参与调节人体内的一些重要生理机能，具有降低血压、平喘、痛风等药理活性，还可用于各种原因所致的白细胞减少症、血小板减少症等疾病；同时，次黄嘌呤也是合成抗恶性肿瘤药6-巯嘌呤和硫唑嘌呤的重要中间体。此外，次黄嘌呤是一种具有珠光特性的生物素，安全无毒，不仅可用作食品素、化妆品颜料及装饰品辅助添加剂，还有保鲜作用。在农业生产上，次黄嘌呤具有杀菌作用，可用作农药中间体。
[0003]四乙酰核糖(1,2,3,5-tetra-O-acetyl-D-ribofuranose)又名1,2,3,5-O-四乙酰-β-D-呋喃核糖，分子式为C13H18O9，一般由核苷酸经降解、酰化而制得，它是医药工业上生产抗病毒药物三氮唑核苷的重要中间体。
[0004]中国专利申请CN111333650A公开了一种肌苷水解法制备次黄嘌呤的方法，以肌苷为原料，以水为反应溶剂，在酸性水解条件下得到次黄嘌呤。而以肌苷为原料，经酸催化合成四乙酰核糖，也已经在工业上被广泛应用。
发明内容
[0005]本发明的目的是提供一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法。[0006]为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，包括以下步骤：
[0007](1)将和肌苷按一定比例混合均匀，得到混合液1；将和硼酸按一定比例混合均匀，并升温至105～110℃，得到混合液2；将混合液1缓慢流加至混合液2中，全部加完后于105～110℃保温反应6～6.5h；然后在0.04MPa以下微负压的条件下蒸除部分醋酸，蒸馏完毕后于105～110℃继续保温反应6～6.5h；反应完成后降温至0～5℃并固液分离，收集滤饼和滤液；滤饼进一步洗涤、干燥，得到粗品次黄嘌呤；
[0008](2)将步骤(1)制得的滤液加热浓缩，得到浓缩物；将浓缩物与一定量的水混合并加热，然后降温至0～5℃结晶，再进行固液分离、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
[0009](3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖溶解在有机溶剂中，加入活性炭，于60～65℃脱，脱后过滤，并降温至0～5℃结晶，再进行固液分离，干燥，得到成品四乙酰核糖；[0010](4)将步骤(1)制得的粗品次黄嘌呤与一定量的水混合，调节体系pH为7～7.5，于60～65℃保温反应30min，然后降温至20～30℃并固液分离，干燥，得到成品次黄嘌呤。[0011]优选的，步骤(1)中所述的肌苷、混合液1和混合液2中总量与硼酸的质量比为1：4.4：0.005。
[0012]优选的，步骤(1)中所述的混合液1中和混合液2中的质量比为1：1。[0013]优选的，步骤(1)中所述的蒸除醋酸的量为理论产生的醋酸总量的20～30％。[0014]优选的，步骤(1)中所述混合液1的流加的速度为4～6立方米/小时。
[0015]优选的，步骤(1)中所述的滤饼洗涤采用洗涤2～4次。
[0016]优选的，步骤(1)中所述的干燥方式为真空干燥。
[0017]优选的，步骤(2)中所述的加热的温度为80～85℃。
[0018]优选的，步骤(3)、步骤(4)中所述的固液分离的方式为离心。
[0019]优选的，步骤(3)中所述的粗品四乙酰核糖和有机溶剂的质量比为1:3。[0020]更优选的，步骤(3)中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一种或多种。[0021]优选的，步骤(4)中所述的粗品次黄嘌呤和水的质量比为1:5。
[0022]本发明的反应原理如下：
[0023]
[0024]与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0025](1)本发明在制备次黄嘌呤时，肌苷断链需要吸热，断链瞬间放热，本方案中和了放热，安全性提高，中期蒸馏，蒸出醋酸，促进正反应，提高收率，蒸出溶剂减小了溶解度。[0026](2)本发明利用肌苷、为原料，磷酸为催化剂同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖，其中，次黄嘌呤的收率95％以上，纯度99.5％以上，四乙酰核糖收率达到95％以上，纯度为99.5％以上。
[0027](3)本发明工艺简单，非常利于次黄嘌呤和四乙酰核糖的规模化生产，可以极大的降低次黄嘌呤和四乙酰核糖的加工成本，提高了次黄嘌呤和四乙酰核糖的生产效率。
附图说明
[0028]图1为本发明实施例1制得的次黄嘌呤的HPLC图谱；
[0029]图2为本发明实施例1制得的四乙酰核糖的HPLC图谱。
具体实施方式
[0030]下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。
[0031]实施例1
[0032]一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，包括以下步骤：[0033](1)将和肌苷按质量比2.2：1混合均匀，得到混合液1；将和硼酸按质量比2.2：0.005混合均匀，并升温至105℃，得到混合液2；将混合液1按5立方米/小时的速度流加至混合液2中，全部加完后于105℃保温反应6.5h；然后在0.04MPa以下微负压的条件下蒸除理论产量20％的醋酸，蒸馏完毕后于105℃保温继续反应6.5h；反应完成后降温至0℃
并抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用洗涤2次，真空干燥，得到粗品次黄嘌呤；[0034](2)将步骤(1)制得的滤液减压浓缩，得到浓缩物，减压浓缩过程中回收醋酸与的混合物；将浓缩物与一定量的水混合并加热至溶解，然后降温至0℃结晶，抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
[0035](3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖溶解在乙醇中，乙醇和粗品四乙酰核糖质量比为3:1，加入活性炭，于60℃脱，脱后过滤，并降温至0℃结晶，离心，在双锥干燥机中70℃烘干，得到成品四乙酰核糖，收率是95.6％；根据HPLC分析结果，如图2所示，四乙酰核糖的纯度为99.91％；
[0036](4)将步骤(1)制得的粗品次黄嘌呤与水混合，粗品次黄嘌呤和水的质量比为1:5，投料结束后升温至60℃，用氨水调节体系pH为7.1，于60℃保温反应30min，然后降温至20℃进行离心，在双锥干燥机中70℃烘干，得到成品次黄嘌呤，收率是95.5％；根据HPLC分析结果，如图1所示，纯度为99.88
％。
[0037]实施例2
[0038]一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，包括以下步骤：
[0039](1)将和肌苷按质量比2.2：1混合均匀，得到混合液1；将和硼酸按质量比2.2：0.005混合均匀，并升温至106℃，得到混合液2；将混合液1按4立方米/小时的速度流加至混合液2中，全部加完后于106℃保温反应6.5h；然后在0.04MPa以下微负压的条件下蒸除理论产量25％的醋酸，蒸馏完毕后于106℃保温继续反应6.5h；反应完成后降温至5℃并抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用洗涤3次，真空干燥，得到粗品次黄嘌呤；[0040](2)将步骤(1)制得的滤液减压浓缩，得到浓缩物，减压浓缩过程中回收醋酸与的混合物；将浓缩物与一定量的水混合并加热至溶解，然后降温至5℃结晶，抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
[0041](3)将步骤(2)制得的粗品四乙酰核糖溶解在甲醇中，甲醇和粗品四乙酰核糖质量比为3:1，加入活性炭，于60℃脱，脱后过滤，并降温至0℃结晶，离心，在双锥干燥机中70℃烘干，得到成品四乙酰核糖，收率是95.3％，HPLC纯度为99.82％；
[0042](4)将步骤(1)制得的粗品次黄嘌呤与水混合，粗品次黄嘌呤和水的质量比为1:5，投料结束后升温
至65℃，用氢氧化钠调节体系pH为7.2，于65℃保温反应30min，然后降温至25℃进行离心，在双锥干燥机中70℃烘干，得到成品次黄嘌呤，收率是96.5％，HPLC纯度为99.55％。
[0043]实施例3
[0044]一种利用肌苷同时合成次黄嘌呤和四乙酰核糖的方法，包括以下步骤：
[0045](1)将和肌苷按质量比2.2：1混合均匀，得到混合液1；将和硼酸按质量比2.2：0.005混合均匀，并升温至107℃，得到混合液2；将混合液1按5立方米/小时的速度流加至混合液2中，全部加完后于107℃保温反应6h；然后在0.04MPa以下微负压的条件下蒸除理论产量20％的醋酸，蒸馏完毕后于107℃保温继续反应6h；反应完成后降温至0℃并抽滤，收集滤饼和滤液；滤饼进一步采用洗涤2次，真空干燥，得到粗品次黄嘌呤；[0046](2)将步骤(1)制得的滤液减压浓缩，得到浓缩物，减压浓缩过程中回收醋酸与的混合物；将浓缩物与一定量的水混合并加热至溶解，然后降温至0℃结晶，抽滤、水洗，得到粗品四乙酰核糖；
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