(10)申请公布号
(43)申请公布日 (21)申请号 201510313489.2
(22)申请日 2015.06.08
C07D 401/04(2006.01)
A61K 31/4545(2006.01)
A61P 37/08(2006.01)
(71)申请人惠州信立泰药业有限公司
地址516083 广东省惠州市大亚湾经济技术
开发区石化大道西42号
申请人山东信立泰药业有限公司
深圳信立泰药业股份有限公司
(72)发明人李海冬 谭端明 李汉坤 王海
(74)专利代理机构深圳市科吉华烽知识产权事
务所(普通合伙) 44248
代理人
胡吉科
(54)发明名称
(57)摘要
本发明提供了一种获得高纯度地氯雷他定的
先进生产工艺，包括将氯雷他定、乙醇和氢氧化钠
应后含地氯雷他定的料液；进一步后处理去除乙
醇和无机物，结晶得到所需地氯雷他定晶型。所得
地氯雷他定具有良好的外观泽和稳定性，相对
于传统加热反应技术明显提高产品质量。本发明
的制备方法提供了一种高纯度和高稳定性的地氯
雷他定原料药，更能保证用药的有效性和安全性。(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书5页 附图1页
(10)申请公布号CN 104961724 A (43)申请公布日2015.10.07
C N 104961724
A
1.一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺，其特征在于，将氯雷他定在氢氧化钠或者氢氧化钾的乙醇溶液中微波加热，转化得到地氯雷他定。
2.根据权利要求1所述的先进工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、氯雷他定、乙醇和氢氧化钠或者氢氧化钾混合；
(2)、搅拌下先用较大功率的微波照射反应物直至出现回流；
(3)、改用较小的微波功率维持回流的温度，直至原料基本反应完全，得到反应后含地氯雷他定的料液；
(4)、后处理去除乙醇和无机物，得到地氯雷他定。
3.根据权利要求2所述的先进工艺，其特征在于，前述步骤(4)包括以下步骤(
4.1)和
(4.2)：
(4.1)、将步骤(3)的含地氯雷他定的料液冷却至常温，加入少量水至溶解；
(4.2)、另在大量的水中加入地氯雷他定晶种，搅拌下滴加步骤(4.1)的含地氯雷他定的料液，析出地氯雷他定结晶。
4.根据权利要求3所述的先进工艺，其特征在于，第(4.1)和(4.2)步的用水总量体积是第(1)步用乙醇体积的2至8倍，优选5至6倍。
5.根据权利要求1—4任一权利要求所述的先进工艺，其特征在于，在上述第(1)步中，乙醇的体积用量(L)相对于氯雷他定质量(kg)的2～8倍，优选3～6L/kg，进一步优选4～5L/kg；氢氧化钠或者氢氧化钾的摩尔用量是氯雷他定摩尔用量的2倍以上，优选6～15倍，进一步优选8～11倍。
6.根据权利要求1—4任一权利要求所述的先进工艺，其特征在于，在上述第(2)步和第(3)步中，所述微波频率使用915±15MHz或2450±50MHz。
7.根据权利要求5所述的先进工艺，其特征在于，在上述第(2)步和第(3)步中，所述微波频率使用915±15MHz或2450±50MHz。
8.一种高纯度和高稳定性的地氯雷他定原料药，其特征在于：所述地氯雷他定原料通过权利要求1—7任一权利要求所述的先进工艺制备得到。
9.根据权利要求8所述的一种高纯度和高稳定性的地氯雷他定原料药，其特征在于：所述地氯雷他定原料为白，纯度大于99.5％，其在于RH 75％，温度60℃保存10天后颜和纯度基本无变化。
10.一种地氯雷他定的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物含有权利要求8—9任一权利要求所述的地氯雷他定原料和一种以上药学上可接受辅料。
一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺
技术领域
[0001] 本发明属于化学药物技术领域，涉及一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺。
背景技术
[0002] 地氯雷他定(desloratadine)是非镇静性的长效三环类抗组胺药。美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述。地氯雷他定可以通过选择性地阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。
[0003] 地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，为白或类白固体，其结构如下：[0004]
[0005] 地氯雷他定的制备方法已有多篇文献报道，例如专利文献WO2003086275,WO20040 29039,US20070060756,WO2008032136,WO2010109442,CN201210382661.6,US4659716等等，通过氯雷他定在酸碱条件转化得到地氯雷他定。反应式如下：
[0006]
[0007] 反应溶剂通常选择乙醇，因为它具体毒性低，容易回收等优点。现有技术中氯雷他定在碱性乙醇的水解反应通常需要长时间加热回流，且得到的粗品杂质较多，需要重结晶纯化，在收率方面损失较大(如WO2004029039实施例4)。
发明内容
[0008] 本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供了一种获得高纯度地氯雷他定的先进生产工艺，将氯雷他定在氢氧化钠或者氢氧化钾的乙醇溶液中微波加热，转化得到地氯雷他定，反应式如下：
[0009]
[0010] 一种实施上述先进工艺的优选操作步骤为：
[0011] (1)、氯雷他定、乙醇和氢氧化钠或者氢氧化钾混合；
[0012] (2)、搅拌下先用较大功率的微波照射反应物直至出现回流；
[0013] (3)、改用较小的微波功率维持回流的温度，直至原料基本反应完全，得到反应后含地氯雷他定的料液；
[0014] (4)、后处理去除乙醇和无机物，得到地氯雷他定。
[0015] 在上述第(1)步中，乙醇的用途是溶剂，用于增加底物分子与氢氧化物分子的接触机会，以及控制反应的温度不高于回流温度(约90℃)。
[0016] 其中，乙醇的体积用量(L)相对于氯雷他定质量(kg)的2～8倍，优选3～6L/ kg，进一步优选4～5L/kg。
[0017] 氢氧化钠或者氢氧化钾的摩尔用量是氯雷他定的2倍以上，用量越大，反应速度越快，优选6～15倍，进一步优选8～11倍。
[0018] 在上述第(2)步和第(3)步中，微波频率使用915±15MHz或2450±50MHz，优选2450±50MHz，实验发现，使用微波加热的反应时间可以显著少于常规加热所需的时间。[0019] 在上述第(4)步中，可以采用文献报道的各种后处理方法，例如美国专利US6506767提供的蒸出乙醇，然后用有机溶剂萃取产品，浓缩后得到结晶。也可以参考WO2004029039简单采用常温条件下加水直接析出晶体的方法，乙醇、未反应的氢氧化物和副产品碳酸盐溶解在水中而得到分离。然而，把水加到料液中，即使使用I型晶种，往往得到I型和II型混晶。
[0020] 实验意外发现，把料液加到水中的方法比把水加到料液中的方法更利于产品晶型的控制。当把地氯雷他定I型或者II型晶种先加到水中，再滴加第(3)步反应后的料液，就可以析出所需要单一晶型的产品，重复性高。
[0021] 因此，本发明的一种更优选的操作步骤为：
[0022] (1)、氯雷他定、乙醇和氢氧化钠或者氢氧化钾混合；
[0023] (2)、搅拌下先用较大功率的微波照射反应物直至出现回流；
[0024] (3)、改用较小的微波功率维持回流的温度，直至原料基本反应完全，得到反应后含地氯雷他定的料液；
[0025] 前述步骤(4)包括以下步骤(4.1)和(4.2)：(4.1)、将步骤(3)的含地氯雷他定的料液冷却至常温，加入少量水至溶解；
[0026] (4.2)、另在大量的水中加入地氯雷他定晶种，搅拌下滴加步骤(4.1)的含地氯雷
他定的料液，析出地氯雷他定结晶。
[0027] 其中，第(1)、(2)和(3)步各物质的用量及参数同前述方法。
[0028] 第(4.1)和(4.2)步的用水总量体积是第(1)步用乙醇体积的2至8倍，优选5至6倍。对于第(4.1)步，有时反应液冷却后会析出少量无机碳酸盐沉淀，这时只需加入少量水(质量约为氯雷他定的2-3倍)就可
令其溶解，且未导致产品析出，然后再把此料液滴加到含有晶种的水中。第(4.2)步析出结晶后只需简单过滤，水洗和真空干燥，就得到高纯度的地氯雷他定晶体。
[0029] 本发明的先进工艺是根据大量实验通过地氯雷他定的特殊性质优选得到，不同于常规技术思路。
[0030] 上述工艺制备得到的地氯雷他定为白，经高温保存条件下测试，相对于现有技术如回流加热条件下制备的产品具有更好的稳定性。
[0031] 本发明另一目的在于一种高纯度和高稳定性的地氯雷他定原料药，所述地氯雷他定原料通过前述的先进工艺制备得到。
[0032] 所述地氯雷他定原料药具有高纯度和稳定性，为白，纯度大于99.5％，其在于RH 75％，温度60℃保存10天后颜和纯度基本无变化。
[0033] 本发明再一目的在于提供一种含有前述高纯度和稳定性的地氯雷他定原料药的药物组合物，其原料药通过前述制备方法得到，进一步含有一种以上的药学上可接受的辅料。
[0034] 所得药物组合物包括固体制剂，如片剂，颗粒剂，胶囊剂，混悬剂，注射用粉针等；也包括溶液制剂，如注射液，注射混悬剂、注射乳剂，口服溶液等等。由于地氯雷他定原料的高纯度和高质量，
有利于制备更优异的药物组合物。
[0035] 本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
[0036] (1).本发明提供了一种“微波”法制备高稳定性、泽优异的地氯雷他定，保存过程中具有优异的质量稳定性，从而提高所制备药物组合物的品质，对于产品的临床应用有效性和安全性提供了良好保证。
[0037] (2).本发明提供的结晶“后处理”制备方法，更易于得到所需要单一晶型的产品，重复性高，且收率高，所得结晶纯度优异。
[0038] (3).本发明提供的工艺方法简易，条件温和，可以在大规模产业化生产中良好应用。
[0039] (4).本发明利用微波加热，显著缩短了常规加热所需的反应时间，提高了生产效率。
附图说明
[0040] 本发明所得II型地氯雷他定结晶红外光谱图。
具体实施方式
[0041] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
[0042] 实施例1 微波反应
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