(10)申请公布号 CN 102174008 A
(43)申请公布日 2011.09.07C N 102174008 A
*CN102174008A*
(21)申请号 201110063082.0
(22)申请日 2007.06.07
60/804,527 2006.06.12 US
60/867,878 2006.11.30 US
200780021725.7 2007.06.07
C07D 209/16(2006.01)
(71)申请人诺瓦提斯公司
地址瑞士巴塞尔
(72)发明人M·阿克莫格鲁 J·S·鲍伊瓦
D·J·帕克 J·斯莱德
(74)专利代理机构北京市中咨律师事务所
11247
代理人林柏楠 李颖
(54)发明名称
(57)摘要
本发明涉及通过新的合成方法制备N-羟
基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]
氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，以及其原料
(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基
氨基]甲基]苯基)丙烯酸甲酯盐酸盐和2-甲基
胺。
(30)优先权数据
(62)分案原申请数据(51)Int.Cl.
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请
权利要求书 1 页 说明书 14 页
(a)在第一温度下，提供苯肼和5-氯-2-戊酮在乙醇中的混合物； (b)向所述混合物中加入乙醇，并使所得混合物回流；
(c)蒸馏乙醇；
(d)向剩余溶液中加入水；以及
(e)将剩余溶液冷却，形成2-甲基胺。
2.权利要求1的方法，其中步骤(a)包括如下子步骤：
(a1)提供苯肼在乙醇中的溶液；
(a2)将溶液温热到30℃至40℃的温度；
(a3)使反应保持在35℃至45℃的温度下，同时向反应混合物中加入5-氯-2-戊酮；以及
(a4)使反应在步骤(a3)的温度下保持30分钟。
3.权利要求1的方法，其中将反应混合物立即加热至回流，并保持50分钟。
4.权利要求1的方法，其中在步骤(c)之前，经20分钟将反应混合物冷却到室温。
5.权利要求1的方法，其中将乙醇部分蒸馏。
6.权利要求1的方法，其中在步骤(e)之前，继续蒸馏，并向剩余混合物中加入额外的水。
7.权利要求1的方法，其中将剩余溶液冷却到低于25℃的温度。
8.权利要求1的方法，还包括如下步骤：
(f)将2-甲基胺分离并纯化。
9.权利要求8的方法，其中步骤(f)包括如下子步骤：
(f1)用甲苯洗涤剩余溶液；
(f2)将2-甲基胺分离；
(f3)用甲苯洗涤2-甲基胺；以及
(f4)干燥2-甲基胺。
10.权利要求9的方法，其中在步骤(f3)中使用冷的甲苯。
11.权利要求9的方法，其中在45℃真空下进行干燥，直至干燥损失率小于1％。
一种制备2-甲基胺的方法
[0001] 本申请是申请号为200780021725.7的发明专利申请的分案申请，原申请的申请日为2007年6月7日，发明名称为“N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其原料的制备方法”。
[0002] 发明背景
技术领域
[0003] 本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备方法及其所用原料。
[0004] 相关背景技术
[0005] 化合物N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺(或者N-羟基-
3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基}-苯基)-丙烯酰胺)具有如WO 02/22577中所述的下式：
[0006]
[0007] 该化合物具有有价值的药理学性质；因此它可以用作例如在对抑制组蛋白脱乙酰酶活性应答的疾病中有用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂。制备该化合物的那些发明人的以前尝试成功有限，因为反应产物中存在各种杂质和副产物；除去这些杂质和副产物要求对所期望的产物进行冗长而乏味的反复处理/重结晶。因此，迄今为止N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的合成复杂、耗时并且限于小规模合成。
发明内容
[0008] 本发明涉及N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的制备方法，包括步骤：(a)在低于约-10℃的温度下，将氢氧化钠与(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐合并形成混合物；接着(b)向所述混合物中加入羟胺，以形成N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺。该方法还任选包括步骤(c)使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺结晶。在本发明的优选实施方案中，步骤(c)包括子步骤：(c1)将步骤(b)形成的反应混合物加热；(c2)搅拌该反应混合物；(c3)向该反应混合物中加入水；(c4)将该反应混合物过滤，得到滤液；(c5)调节滤液的pH值，至pH值为约10至约11；(c6)向滤液中加入
N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺晶种；(c7)搅拌滤液直至得到悬浮液；(c8)调节悬浮液的pH值，至pH值为约8.5至约9；以及(c9)搅拌悬浮液。该方法还任选包括步骤(d)使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺分离。在优选实施方案中，步骤(d)包括子步骤：(d1)将步骤(c)得到的结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺过滤；以及(d2)将结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺干燥。
[0009] 本发明还涉及(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括步骤：(a)将2-甲基胺与(E)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯酸甲酯合并形成混合物；(b)将混合
物在足以形成亚胺中间体的温度和时间下搅拌；(c)还原亚胺中间体，以形成(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯，以及向反应混合物中加入氢氯酸水溶液以形成所述盐酸盐。在本发明的优选实施方案中，步骤(c)包括子步骤：(c1)冷却混合物；(c2)向该混合物中加入硼氢化钠；和(c3)将该混合物与氢氯酸合并，以结晶/沉淀出(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐。在另一优选的实施方案中，子步骤(c3)包括子步骤：(c3a)将子步骤(c2)的混合物加热；(c3b)向该混合物中加入水；以及(c3c)向混合物中加入氢氯酸以使(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐结晶。该方法还任选包括步骤(d)加热和冷却(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐的悬浮液，以分解反应混合物中的残余胺-硼络合物。在本发明的优选实施方案中，步骤(d)包括子步骤：(d1)将在步骤(c)中形成盐酸盐时所形成的悬浮液加热；(d2)在子步骤(d1)的温度下搅拌悬浮液；(d3)冷却悬浮液；以及(d4)在子步骤(d3)的温度下搅拌悬浮液。该方法还任选包括步骤(e)使(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐分离。在优选实施方案中，步骤(e)包括子步骤：(e1)将步骤(d)的悬浮液过滤；以及(e2)将(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐干燥。
[0010] 本发明还涉及2-甲基胺的制备方法，包括步骤：(a)在第一温度下，提供苯肼和5-氯-2-戊酮在乙醇中的混合物；(b)向该混合物中加入乙醇，并使所得混合物回流；(c)蒸馏乙醇；(d)向剩余溶液中加
入水；(e)将剩余溶液冷却，形成2-甲基胺。在本发明的优选实施方案中，该方法还包括步骤(f)将2-甲基胺分离并纯化。在本发明的更优选实施方案中，步骤(f)包括子步骤：(f1)用甲苯洗涤剩余溶液；(f2)将2-甲基胺分离；(f3)用甲苯洗涤2-甲基胺；以及(f4)干燥2-甲基胺。
[0011] 特别地，本发明涉及如下方案：
[0012] 1.一种制备N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺的方法，包括如下步骤：
[0013] (a)在低于约-15℃的温度下，将氢氧化钠与(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐合并形成混合物；接着[0014] (b)向所述混合物中加入羟胺，以形成N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺。
[0015] 2.根据1的方法，其中步骤(a)中的温度低于约-10℃。
[0016] 3.根据1的方法，其中(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐以在甲醇中的悬浮液形式提供。
[0017] 4.根据1的方法，其中氢氧化钠以在甲醇中的溶液形式提供。
[0018] 5.根据1的方法，其中经约30分钟将氢氧化钠加入(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯基)-丙烯酸甲酯盐酸盐中。
[0019] 6.根据1的方法，其中氢氧化钠的用量为约2.5至约3.5当量。
[0020] 7.根据1的方法，其中羟胺以在水中的溶液形式提供。
[0021] 8.根据1的方法，其中羟胺的用量为约4至约13当量。
[0022] 9.根据1的方法，其中经约30分钟将羟胺加入混合物中。
[0023] 10.根据1的方法，还包括在步骤(a)的温度下搅拌直至反应完成或接近完成的步骤。
[0024] 11.根据1的方法，还包括步骤(c)：使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺结晶。
[0025] 12.根据11的方法，其中步骤(c)包括如下子步骤：
[0026] (c1)将步骤(b)形成的反应混合物加热；
[0027] (c2)搅拌反应混合物；
[0028] (c3)向反应混合物中加入水；
[0029] (c4)将反应混合物过滤，得到滤液；
[0030] (c5)调节滤液的pH值，至pH值为约10至约11；
[0031] (c6)向滤液中加入N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺晶种；
[0032] (c7)搅拌滤液直至得到悬浮液；
[0033] (c8)调节悬浮液的pH值，至pH值为约8.5至约9；以及
[0034] (c9)搅拌悬浮液。
[0035] 13.根据12的方法，其中所有子步骤(c1)-(c9)在通过子步骤(c1)的加热达到的温度下进行。
[0036] 14.根据12的方法，其中将反应混合物加热到约0℃至约25℃的温度。[0037] 15.根据12的方法，其中重复子步骤(c1)和(c2)以实现逐步加热。
[0038] 16.根据12的方法，其中在子步骤(c5)将滤液的pH值调节至约10.3至约10.7。[0039] 17.根据11
的方法，还包括步骤(d)：使N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺分离。
[0040] 18.根据17的方法，其中步骤(d)包括如下子步骤：
[0041] (d1)将步骤(c)得到的结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺过滤；以及
[0042] (d2)将结晶N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺干燥。
[0043] 19.根据18的方法，其中洗涤在子步骤(d1)得到的滤饼。
[0044] 20.一种制备(E)-3-(4-{[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-甲基]-苯
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