(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010808408.7
(22)申请日 2020.08.12
(71)申请人 广州瀚信通信科技股份有限公司
地址 510310 广东省广州市天河区元岗横
路37号4203-1、4204、4205、4208、
4209、4304--4309
(72)发明人 练镜锋 宋德寿
(74)专利代理机构 广州专才专利代理事务所
(普通合伙) 44679
代理人 曾嘉仪
(51)Int.Cl.
C07D 409/14(2006.01)
A61K 31/4439(2006.01)
A61P 31/04(2006.01)
A61P 31/16(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了一种新型有机化合物及其制
备方法和应用，使用分子动力学模拟c1‑c8与鱼
尼丁受体的相互作用，使用自由能计算和丙氨酸
扫描的方法评价了这种相互作用的强弱，使用组
合计算方法发现了鱼尼丁受体抑制剂c8的药效
团。最终基于这些药效团合成出新颖结构的化合
物(化合物d1‑d11)，他们对金黄葡萄球菌和流
感病毒具有良好的生物活性，对金黄葡萄球菌
的杀菌活性大大增强，对流感病毒具有抑制作
用，
具有良好的开发前景。权利要求书5页 说明书31页 附图8页CN 112028884 A 2020.12.04
C N 112028884
A
1.一种新型有机化合物，其特征在于，所述新型有机化合物的结构如式Ⅰ所示：
式Ⅰ中，R1为H或卤素。
2.如权利要求1所述的新型有机化合物，其特征在于，所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ或式Ⅲ所示：
3.一种如权利要求2所述的新型有机化合物的制备方法，其特征在于，当所述新型有机化合物的结构如式Ⅱ所示时，制备方法如下：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物，记为化合物d1； 当所述新型有机化合物的结构如式Ⅲ所示时，制备方法如下：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物，记为化合物d2；
所述化合物A的结构式如下所示：
4.如权利要求3所述的新型有机化合物的制备方法，其特征在于，在所述化合物d1制备步骤中，将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
在所述化合物d2制备步骤中，将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2。
5.一种药物，其特征在于，由权利要求1所述新型有机化合物制备而成，其结构如式Ⅳ所示：
式Ⅳ中，R2为H、烷基、烷氧基、-CF3、卤素或硝基中的一种。
6.如权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物的结构如式Ⅴ～式XIII所示，分别记为化合物d3～d11：
7.一种如权利要求6所述的药物的制备方法，其特征在于，化合物d3～d11的制备方法包括以下步骤：
化合物d1制备步骤：将化合物A溶于SOCl2并回流，多余的SOCl2用真空抽除，剩余物溶于吡啶，并加入溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，接着混合物减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤：将化合物d1溶于氯仿中，加入溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，然后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2；
化合物d3～d11制备步骤：将化合物d2溶于三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，然后将预设炔衍生物、碘化亚铜和PdCl2(PPh3)2加入溶液中并升温搅拌，接着将混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯萃取，有机相用盐水水洗，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11中的一种；
所述化合物A的结构式如下所示：
8.如权利要求7所述的药物的制备方法，其特征在于，化合物d3～d11的制备方法包括以下步骤：
化合物d1制备步骤：将0.15g化合物A溶于10mL SOCl2并回流1小时，多余的SOCl2用真空抽除，剩余
物溶于5mL吡啶，并加入0.5mmol溶于吡啶的甲基2-氨基噻吩-3-羧酸盐，1小时后混合物减压浓缩，剩余物用5mL水和20mL乙酸乙酯萃取，有机相用5mL盐水洗，并用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸除有机溶剂，剩余物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅱ所示化合物d1；
化合物d2制备步骤中：将0.22g化合物d1溶于20mL氯仿中，加入0.6mmol溶于氯仿的氮溴代丁二酰亚胺，10小时后混合物减压蒸馏，剩余物使用硅胶柱层析得到如式Ⅲ所示化合物d2；
化合物d3～d11制备步骤：将0.5mmol化合物d2溶于2mL三乙醇胺和二甲基甲酰胺的混合物中，三乙醇胺和二甲基甲酰胺按照体积比1:1混合；接着将0.5mmol预设炔衍生物、0.05mmol碘化亚铜和0.05mmol PdCl2(PPh3)2加入溶液中，并于85摄氏度下搅拌12小时，接着将混合物冷却至室温后用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯冲洗，洗液减压浓缩，剩余物用3ml水和10ml乙酸乙酯萃取，有机相用5ml盐水水洗，用无水硫酸钠干燥，真空抽去有机溶剂，混合物用硅胶柱层析纯化得到如式Ⅴ～式XIII所示化合物d3-d11中的一种。
9.如权利要求7所述的药物的制备方法，其特征在于，在化合物d3～d11制备步骤中，当所述药物分别为化合物d3-d11时，所述预设炔衍生物分别依次为化合物b2-b10：
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