(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011556257.7
(22)申请日 2020.12.24
(71)申请人 四川普锐特药业有限公司
地址 610041 四川省成都市成都高新区高
朋大道15号
(72)发明人 舒宏 侯曙光 杨丽 陈志坚
郭城
(74)专利代理机构 成都华风专利事务所(普通
合伙) 51223
代理人 杜朗宇 周丹妮
(51)Int.Cl.
A61K 9/12(2006.01)
A61K 31/58(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61P 11/00(2006.01)
A61P 11/06(2006.01)
(54)发明名称
(57)摘要
本发明公开了布地奈德鼻喷剂及其制备方
法，其中Avicel的质量分数为3～4.5％，与现有
显著改观，表观出现有原布地奈德鼻喷剂产品所
不具有的突出表观性能，可以兼顾启动压力、喷
更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药
物吸收效果，进而有望在降低给药剂量情况下保
有同药效，具有更低剂量的临床优势，同时还显
著降低了喷雾中可吸入微粒物的含量，提升了产
品的安全性。权利要求书1页 说明书8页 附图2页CN 112516087 A 2021.03.19
C N 112516087
A
1.一种布地奈德鼻喷剂，其特征在于，包括布地奈德、辅料和水，所述辅料包括Avicel，制剂中Avicel的质量分数为3.0～4.5％。
2.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，Avicel的质量分数为
3.0％～
4.0％，优选4.0％；
进一步地，所述Avicel选自Avicel RC591和/或Avicel CL611，优选Avicel RC591。
3.根据权利要求1所述的布地奈德布地奈德鼻喷剂，其特征在于，布地奈德的质量分数为0.06％～0.07％，优选0.062％～0.063％，更优选0.0627％。
4.根据权利要求1～3任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括螯合剂；进一步地，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠；更进一步地，制剂中螯合剂的质量分数为0.005％～0.1％，优选0.01％。
5.根据权利要求1～3任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括等渗剂；进一步地，所述等渗剂选自葡萄糖、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾中的一种或几种，优选右旋糖；
进一步地，所述右旋糖的质量分数为4％～5.5％，优选4.6％～4.7％，更优选4.66％。
6.根据权利要求1～3任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括表面活性剂；进一步地，所述表面活性剂为聚山梨酯80；进一步地，所述表面活性剂的质量分数为0.002％～0.5％，优选0.015％～0.017％，更优选0.0157％。
7.根据权利要求1～3任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，辅料还包括防腐剂；进一步地，所述防腐剂选自苯扎氯铵、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲酸钠中的一种或几种，优选山梨酸钾；进一步地，所述防腐剂的质量分数为0.002％～0.5％，优选0.11％～0.12％，优选0.117％。
8.根据权利要求1～3任一项所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述布地奈德鼻喷剂的药液pH值为4～5，优选4.5；
进一步地，是通过盐酸调节药液的pH值。
9.根据权利要求1所述的布地奈德鼻喷剂，其特征在于，所述布地奈德鼻喷剂中的药液为混悬液。
10.权利要求1～9任一项所述的布地奈德鼻喷剂的制备方法，其特征在于，包括如下内容：①将原料混合；②通过pH调节剂调节pH值为4～5；
进一步地，所述pH调节剂为盐酸；
更进一步地，所述制备方法包括如下内容：
a.将表面活性剂与水混合，再与布地奈德混合的混合液A；
b.将Avicel与水混合后，再与混合液A混合得混合液B；
c.将等渗剂、螯合剂、防腐剂、水混合后，再与混合液B混合得混合液C；
d.用pH调节剂调节混合液C的pH为4～5，加水定容。
权 利 要 求 书1/1页CN 112516087 A
布地奈德鼻喷剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物制剂领域，特别是涉及布地奈德鼻喷剂及其制备方法。
背景技术
[0002]布地奈德，是一具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素，能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能减轻抗原抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻平滑肌的收缩反应，临床上用于糖皮质激素依赖性或非依赖性的支气管哮喘和哮喘性慢性支气管炎患者。
[0003]布地奈德的鼻喷雾剂由原研公司阿斯利康率先推出，其制剂处方由公告号CN1168450C的中国发明专利已经披露。
[0004]药物作为一种特殊的商品，其活性成分的给药剂量是一个关键性的参数指标。过高的活性成分给药量，通常会带来一些例如安全剂量窗口、副作用、成药性等不利因素的重大影响，因此低剂量且稳定的疗效是医药技术重要的关注焦点。
[0005]布地奈德鼻喷剂最初上市时的单次单鼻孔给药剂量为50μg。如CN1168450C号专利中所披露的，在后续研发中，阿斯利康将单次单鼻孔给药剂量优化至32μg，并以该32μg剂量的产品上市至今。由此可见，优化制剂技术，提升给药后人体的药物吸收，进而可望在降低给药剂量的同时达到相同/相近的给药效果，是一个重要的研究方向。
发明内容
[0006]本发明的目的是通过优化布地奈德鼻喷制剂的处方，提升产品的鼻腔吸收效果和安全性。
[0007]专利CN1168450C中披露了现行布地奈德鼻喷剂产品的制剂处方，其组成为布地奈德微粒、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、吐温80、乙二酸四乙酸二钠、山梨酸钾、HCl (调溶液pH＝4.5)和水。
[0008]其中，微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠是作为增稠剂添加，目的是为了“形成具最小凝聚倾向的稳定悬浮剂或形成沉积物”，专利CN1168450C的实施例1和2中进一步披露了增稠剂微晶纤维素和羧基甲基纤维素钠(Avicel)的添加量约为1.224wt％。
[0009]增稠剂是一类可以提高体系黏度的添加剂，如专利CN1168450C中所描述的，布地奈德鼻喷剂产品中通过添加增稠剂增加体系黏度，进而使布地奈德颗粒保持均匀稳定的悬浮状态。
[0010]本发明在制剂处方优化过程中发现，原研添加了增稠剂的布地奈德鼻喷剂产品虽然能够保持活性颗粒均匀悬浮，但是经鼻喷给药后，药液会迅速沿着鼻腔壁流淌，进而药液在鼻腔粘膜处停留时间有限，药液中活性成分不能被有效的吸收。
[0011]药液沿鼻腔流淌，是因为药液黏度低，无法有效吸附在鼻腔粘膜处。通常直接增加药液黏度，有利于增加药液在鼻腔粘膜处的粘附作用。但是高黏度的药液体系会削弱其喷
雾效果，使得喷射出的药液呈柱状，而非雾状，不利于药液在鼻腔粘膜的大面积散布，且过高黏度的药液还会影响药液中颗粒悬浮的均匀性。同时，药液的黏度过高，会需要更高的压力才能启动MDI鼻喷装置，降低鼻喷装置的易用性。
[0012]因此，药液黏度的最终确定需要综合考虑吸附效果、喷雾式样效果、启动需要施加的压力等多种因素，这可能是原研在其产品中选择1.224wt％Avicel浓度的原因，其可能更多地考虑了启动压力、喷雾式样的因素。
[0013]本发明在制剂处方优化过程中意外发现，布地奈德鼻喷剂产品在其特定的制剂处方下，通过Avicel特定浓度的改变，除了能够依然保持“助悬”作用外，还能够显著改变制剂本身的流变性能，将药液体系转变为一种非牛顿流体，尤其是在Avicel特定浓度3～4wt％下，该非牛顿流体药液具有非常显著的触变性参数改观，这些显著改观的触变性参数最终表观出现有原布地奈德鼻喷剂产品所不具有的突出表观性能。
[0014]为了解决上述问题，本发明提供一种布地奈德鼻喷剂，包括布地奈德、辅料和水，所述辅料包括Avicel，制剂中Avicel的质量分数为3.0～4.5％。
[0015]进一步地，Avicel的质量分数为3.0％～4.0％，优选4.0％。
[0016]本发明布地奈德鼻喷剂，通过调整Avicel至质量分数为3.0～4.5％，触变环面积明显增大，较大的触变环面积改观使得药液具有良好的非牛顿流体性能：静置未施加剪切力时，药液黏度显著较大，在震荡摇晃鼻喷剂的鼻喷装置时，药液的黏度显著较小；其中，Avicel质量分数为4.0％的产品触变性最佳。
[0017]这种特性使得本发明改良后的布地奈德鼻喷剂可以兼顾启动压力、喷雾式样、鼻粘膜吸附效果多种性能优势。
[0018]具体表现在使用时，震摇鼻喷剂的鼻喷装置，此时对药液施加了剪切应力，药液黏度迅速降低，该低黏度下仅需要较小的启动压力即可揿动鼻喷装置的阀释放出药液，并且相对较低黏度下释放出的药液具有良好的喷雾式样效果，喷射释放的药物呈现雾状，能更大面积的均匀分布于鼻腔粘膜上。药液喷射入鼻腔粘膜后，对药液施加的剪切应力消失，药液的黏度迅速增加，黏度增加后的药液更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药物吸收效果。进而有望在同等的药物吸收量需求下，进一步降低给药剂量且同时保有同药效的技术效果，并保有低剂量的良好临床优势。
[0019]进一步地，所述Avicel选自Avicel RC591和/或Avicel CL611，优选Avicel RC591。
[0020]在对本发明布地奈德鼻喷剂的喷雾式样进行检测，本发明布地奈德鼻喷剂能很好地形成喷雾，还意外地发现，本发明布地奈德鼻喷剂的喷雾中小于10微米的颗粒明显减少。[0021]小于10微米的颗
粒为可吸入颗粒物，可被吸入肺部，对肺部造成负担，相对于原研制剂雷诺考特，本发明布地奈德鼻喷剂安全性更高，尤其是4.0％Avicel RC‑591的产品，喷雾中小于10微米的颗粒仅有0.0008％，远低于原研制剂喷雾中小于10微米的颗粒含量，极大地提高了产品的安全性。
[0022]进一步地，本发明布地奈德鼻喷剂中布地奈德的质量分数为0.06％～0.07％，优选0.062％～0.063％。
[0023]在本发明的具体实施方式中，本发明布地奈德鼻喷剂中布地奈德的质量分数为0.0627％。
[0024]进一步地，辅料还包括螯合剂。
[0025]在本发明的具体实施方式中，所述螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。
[0026]更进一步地，制剂中螯合剂的质量分数为0.005～0.1％，优选0.01％。
[0027]进一步地，辅料还包括等渗剂。
[0028]进一步地，所述等渗剂选自葡萄糖、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾中的一种或几种。
[0029]在本发明的具体实施方式中，所述等渗剂为右旋糖。
[0030]进一步地，所述右旋糖的质量分数为4％～5.5％，优选4.6％～4.7％。
[0031]在本发明的具体实施方式中，所述右旋糖的质量分数为4.66％。
[0032]进一步地，辅料还包括表面活性剂。
[0033]在本发明的具体实施方式中，所述表面活性剂为聚山梨酯80。
[0034]进一步地，所述表面活性剂的质量分数为0.002％～0.5％，优选0.015％～0.017％。
[0035]在本发明的具体实施方式中，所述表面活性剂的质量分数为0.0157％。
[0036]进一步地，辅料还包括防腐剂。
[0037]进一步地，所述防腐剂选自苯扎氯铵、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸钾、苯甲酸钠中的一种或几种。
[0038]在本发明的具体实施方式中，所述防腐剂为山梨酸钾。
[0039]进一步地，所述防腐剂的质量分数为0.002％～0.5％，优选0.11％～0.12％。优选0.117％。
[0040]进一步地，所述布地奈德鼻喷剂的药液pH值为4～5，优选4.5；
[0041]在本发明的具体实施方式中，是通过盐酸调节药液的pH值。
[0042]进一步地，所述布地奈德鼻喷剂中的药液为混悬液。
[0043]本发明还提供了本发明布地奈德鼻喷剂的制备方法，包括如下内容：①将原料混合；②通过pH调节剂调节pH值为4～5。
[0044]进一步地，所述pH调节剂为盐酸。
[0045]在本发明的具体实施方式中，所述制备方法包括为如下步骤：
[0046] a.将表面活性剂与水混合，再与布地奈德混合的混合液A；
[0047] b.将Avicel与水混合后，再与混合液A混合得混合液B；
[0048] c.将等渗剂、螯合剂、防腐剂、水混合后，再与混合液B混合得混合液C；
[0049] d.用pH调节剂调节混合液C的pH为4～5，加水定容。
[0050]本发明的有益效果是：
[0051](1)本发明布地奈德鼻喷剂，通过调整Avicel至特定浓度3～4.5％，使药液具有非常显著的触变性参数改观，产品的启动压力小，喷雾式样好、鼻粘膜吸附效果更佳。[0052](2)与原研产品相比，本发明布地奈德鼻喷剂的可更好地吸附于鼻腔粘膜，延长吸附时间，提升药物吸收效果，进而有望在降低给药剂量情况下保有同药效，具有更低剂量的临床优势。
[0053](3)本发明布地奈德鼻喷剂的喷雾中可吸入颗粒物含量显著降低，产品的安全性得到进一步地提升。
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