一、精准医学的概念
精准医学是根据患者不同的基因型、代谢状态、生活方式及环境，为其制定最合理的及预防方案。2015年新年伊始，美国总统奥巴马在新年国情咨文中提出了精准医学的概念，并宣布启动'精准医学计划' [1]。精准医学并不是一个全新的概念，其来源于'个体化医疗' [2]。其理论基础在于不同的患者在基因型、代谢水平、生活方式和环境等不同层面上存在着差异，为了保证最好的疗效和最少的不良反应，临床工作者需要因人而异，实施差异化、个体化的和预防方案[3]。在这一过程中，搜集并分析患者的基因、代谢和生活方式等方面的信息是至关重要的一环。通过对这一系列信息的深入分析，可以预测某种方案对于特定患者的疗效，并据此选择不同的方案或者调整已有的方案。基因测序高昂的价格曾经是阻碍精准医学实施的主要瓶颈，但近年来，基因测序价格的急剧下降使得'精准医学计划'的实施成为可能[4]。 二、精准医学在美国的现状及挑战
美国的'精准医学计划'包括了两个部分：一是癌症临床实验，主要关注癌症的靶向；二是全美的大型人队列研究，这一研究预期将在全美国招募100万人进行前瞻性随访，首要研究目标是为一系列疾病的发病风险预测提供数据基础和研究平台。这一系列疾病既包括了主要慢性疾病，比如糖尿病、心血管病和癌症，也包括了罕发性疾病。'精准医学计划'的大部分预算将用于建立这一大型人队列研究。除了上述的疾病风险预测之外，这一人队列研究还囊括了研究特定方案对不同个体的疗效差异，测试可穿戴式设备等移动健康(mobile health，mHealth)技术在健康状况、生活方式以及环境暴露检测方面的应用，研究新的疾病分类，以及在人队列研究的基础上开展相关的干预性研究等。 与美国已有几十个不同的大型队列研究相比，'精准医学计划'中的人队列研究将会具有如下特点：(1)利用电子化病例档案收集更多、更详细的数据。(2)广泛采用更便捷更精确的新技术，比如基于智能手机平台的移动健康技术，各类型的可穿戴式设备，以及生化指标的无创检测等。(3)与组学(omics)研究相结合[4]。(4)与大数据研究技术相互融合。上面提及的组学研究不仅包括基因组学，还包括表观基因组学、蛋白组学、代谢组学及肠道菌组学等。'精准医学计划'中的人队列研究在数据搜集方面的远期目标不仅包括收集血压、血糖等常规健康指标，还会收集基因序列、肠道菌的资料，以及血、尿中代谢组学等以百
万千万计数的组学数据，并为每个个体建立电子健康档案。
尽管'精准医学计划'包括了大量的创新，大众媒体及学术界对该计划也表达了担忧。纽约时报的社评指出，'精准医学计划'设置了过高的研究目标，存在无法达成研究目标的可能性[5]；一些专家则担忧精准医学可能沦为宣传口号。由于'精准医学计划'的高昂成本，患者和社会可能无法从这一计划中广泛受益[6]。《New England Journal of Medicine》的社评则表示，过分投资精准医学对于人健康和公共卫生或许不是一件好事，因为可能最终受益的只是一小部分人[7]。因此，临床工作者和科学家都希望'精准医学计划'不只是服务少数人，而是可以真正造福全社会。最近，美国疾控中心的2位研究人员发表的评论提出公共卫生与精准医学不是对立的概念，相反，二者是可以互补的。公共卫生和人健康实际上可以从精准医疗的实施和发展中获益良多[8]。公共卫生专家在关注导致疾病的社会和环境因素同时，不能忽视基因组学和信息技术的发展。相对于精准医学，精准公共卫生这个概念更广泛，因为精准公共卫生不仅需要考虑疾病的和药物，还要考虑到疾病预防和人健康，以及全社会的整体获益。
三、精准公共卫生
人类发病和死亡的主要决定因素都与行为有关[9]。从全球来看，不健康的膳食、吸烟、空气污染和肥胖等都是危及公共卫生的行为相关危险因素。对行为危险因素的干预是精准公共卫生面临的重大挑战。
美国疾控中心主任Frieden[10]在2010年提出了'健康影响金字塔'的概念。该金字塔由上而下分为五层，分别是健康咨询、临床干预、长期保护性干预措施、法规政策的改变和社会经济因素。解决越底层的问题，比如教育、贫困、政策，会带来越深远的影响。这一'健康影响金字塔'所传递出的另一个重要信息是公共卫生的问题多不是由于个体行为造成的，而是来源于全社会整体环境的影响。一个著名的例子是利用修订和制定政策及法律的方式来降低吸烟率，事实证明，这些禁止吸烟的法律比传统的戒烟更有效。以美国为例，其吸烟率已从40年前的50%～60%降至现在的不足20%。另外一个著名的例子是哈佛大学的护士健康研究(Nurses' Health Study, NHS)[11]，其长达40年的对疾病相关行为危险因素的流行病学研究对美国现今的临床指南和公共卫生政策的制定起到了决定性的作用。据此研究制定的膳食指南、肥胖的预防和指南，以及阿司匹林预防心血管疾病的指南在降低美国人的发病率、减轻疾病负担方面起到了关键性的作用。所以，精准公共卫生需要超越
针对患者个体临床干预的范畴，着眼于改善人的行为生活方式、社会环境以及政策、教育等社会经济因素。
四、精准公共卫生的应用
将精准医学的理念应用在流行病学和公共卫生领域，可从以下六个方面着手。
1.精准医学可以改变流行病学的学科理念，流行病学将由此从'黑箱'流行病学演进成系统流行病学。比如，流行病研究发现了吸烟是肺癌的关键危险因素。传统流行病学研究虽然证明了这二者间的关联，但并没有完全阐明其详细生物学机制，所以称之为'黑箱'流行病学。流行病学近期发展的特征之一是与系统生物学相结合，称之为系统流行病学[12]。系统流行病学依赖于组学技术的广泛应用，借此更好地解释暴露因素与疾病风险之间的生物机制。'精准医学计划'中的大规模人队列研究就借鉴了系统流行病学的理念，把多种组学研究整合在大型人队列研究中[13]，并且提出了对100万队列参与者进行组学检测的远大目标。
本研究组近期开展了多项将精准医学与膳食干预研究相结合的尝试。这一系列研究基于世
界上第一项利用健康膳食模式对心血管疾病进行初级预防的随机对照试验研究——The PREDIMED Trial[14]。这一为期5年的随机对照试验发现健康的地中海饮食模式对比对照组的低脂膳食可以显著降低30%的心血管疾病发病率。我们进而尝试了用代谢组学技术解释地中海饮食对心血管疾病的保护性效果的生物学机制。本研究组目前使用的代谢组学检测平台能够检测血液中数千个呈网状关联的小分子代谢产物，包括了氨基酸、脂代谢产物、糖代谢小分子代谢产物等。针对海量的代谢组学数据，我们的研究应用了多种前沿的数据分析技术，比如网络分析以及通路分析，业已发现一些与疾病风险相关的生物学通路以及代谢产物的分子网络。比如，目前发现位于神经酰胺代谢通路上的血清代谢产物浓度与心血管疾病的发病风险呈极强的正相关，这是人研究首次发现血清神经酰胺代谢产物能够预测心脏病的发病率。同时还发现地中海膳食模式可以显著缓解这些神经酰胺代谢产物对心血管系统的不良影响。另外，我们的研究还发现长碳链多双键三酰甘油和部分磷脂等脂代谢产物的网络集与心血管病发病风险呈负相关。这些脂代谢产物既是反映胰岛素抵抗状态的指标也间接反映了膳食脂肪酸摄入的状况。这一系列研究的特点包括了快速高效地检测海量的小分子代谢产物，应用大数据分析方法，以及超越了传统的单个分子生物指标研究的层面，应用了系统生物学理念，着眼于生物学通路的网络分析。这一系列研究的最
终目标就在于跨越'黑箱'流行病学的局限性，更好地利用系统流行病学解释疾病发病的生物学机制。
2.精准医学所提供的资源、理念和研究工具可以促进对基因和环境交互作用的研究。绝大多数疾病不是由基因或者环境因素单独所致，而是二者交互作用的结果，因此基因和环境交互作用的研究是'精准医学计划'的重点之一。本研究组最近在护士健康研究和卫生工作者随访研究(Health Professionals Follow-Up Study)开展了一项基因与环境交互作用对肥胖影响的研究。近期发表在《Nature》上的基于34万研究对象的全基因组关联性研究(genome-wide association study, GWAS)，发现了超过100个与肥胖有关的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)变异[15]。该研究首先将这些SNPs归为两类：在中枢神经系统中表达或者不表达的SNPs，然后探究不同类型的SNPs与饮食行为之间的交互作用，以及这一交互作用对体重指数的影响。根据已有的生物学证据，提出了在中枢神经系统中表达的SNPs与人类的食欲和饮食控制行为相关联，而在中枢神经系统中不表达的SNPs通常与脂代谢和肌肉生理功能相关联的假设。该研究分析证实了在中枢神经系统中表达的SNPs与膳食摄入的关系较在中枢神经系统中不表达的SNPs更紧密。同时发现基因型与健康膳食模式有着显著的交互作用。在全部研究对象中，每增加10个高危SNPs，体重指
数增加0.8个单位，但在膳食模式不健康的人中，这些高危SNPs升高体重指数的效应会增加40%，即不健康的膳食模式会放大此类基因型的效应，而健康的饮食会减缓这些高危基因型的不良效应。
传统观点认为基因型的效应是固定的，终生不变的。但越来越多的证据表明，基因型的效应不是完全固定的，其与饮食和生活方式等环境因素是相互作用的。研究基因和环境的交互作用对公共卫生意义重大。以上述我们的研究为例，如果个体获知其携带高危基因型，就会促使他们更加努力地保持健康的膳食和运动方式，以减缓这些高危基因型的不良效应。
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