急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是一种以肺泡-毛细血管屏障破坏和非心源性肺水肿致严重低氧血症为特征的急危重症。全球范围内ICU患者ARDS患病率为10%，在需要机械通气的患者中患病率为23%，住院病死率达35%~45%。目前ARDS临床诊治存在五大痛点：高度异质性、分型不精准、协作研究少、疗效评估难、研究模型不匹配。ARDS的临床和生物学高度异质性，被认为是影响临床研究效果评价、同质化程度低的重要因素。对ARDS精准分型，形成分型导向的精准方案，是提高ARDS救治水平的关键。近年来，针对ARDS异质性和精准分型开展了一系列的临床研究，并取得了较好的效果；精准分型也由单一变量发展为基于临床特征、生物学标志物和影像学资料的多变量、多模态模型。 1 单一变量的分型
通过病因、发病时间、严重程度等单一变量对ARDS患者进行简单分型具有一定的临床价值。ARDS患者病情危重且复杂，快速精准识别并作出相应至关重要。对患者进行分型的一个重要目的是进行预后富集和预测富集。在没有掌握足够多信息的情况下，通过单一变
量进行初步分型，有利于指导ARDS患者的早期精准识别及干预。
1.1 通气指标
柏林定义根据氧合指数(P/F)把ARDS分为轻、中和重度。最新研究显示使用150 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa）的P/F阈值将患者分为两个亚型会使组内患者更为同质，解剖学和临床数据都支持这一观点，肺重(衡量肺水肿的指标)在P/F低于150 mmHg时显著增加。肺泡死腔分数(dead-space fraction)升高是早期ARDS的一个特征，与不良预后的风险增加相关。但目前肺泡死腔分数的床旁快速测定技术尚未普及，限制了其在ARDS分型中的应用。在各个通气变量中，驱动压(潮气量/呼吸系统的静态顺应性)与患者生存率最为相关，并能很好地对不良预后的风险进行分层，但同样也存在无法常规获取的问题。通气比率(ventilation ratio= [分钟通气(mL/min) × PaCO2 (mmHg)]/（估算体重×100 × 37.5）与肺泡死腔分数相关，测量值与死亡风险呈正相关，并可床旁快速计算获取。
这些指标在病程中的快速变化是限制其临床使用的主要原因。例如，高呼气末正压(PEEP)的机械通气可以使氧合指数快速改善，也有患者在接受气管插管时出现严重低氧血症（满足ARDS诊断标准），但在气管插管后数小时后改善。快速改善的ARDS (rapidly improvin
g ARDS，riARDS)在临床上并不少见，可实现早期拔管，其预后优于插管时间>1 d的ARDS，然而63%的riARDS患者存在中度或重度低氧血症，在临床研究中纳入riARDS患者会导致疾病预后的评估出现误差。生理指标难以捕捉到ARDS患者潜在的病理生理学差异，如脓毒症相关ARDS与创伤所致ARDS患者可能具有相同的氧合指数，然而预后截然不同。
1.2 临床特征
相比于通气指标，临床特征更能反映患者的病理生理学改变。创伤相关的ARDS患者90 d病死率明显低于非创伤性ARDS患者，其较好的预后可能部分源于较轻的肺泡内皮和上皮损伤。此外，研究表明间接（非肺源性）ARDS首先影响肺泡毛细血管内皮通透性，导致弥漫性肺水肿，而直接（肺源性）ARDS则首先影响肺泡上皮。相较于间接ARDS患者，直接ARDS患者病情程度较轻、更少的器官衰竭、更多的肺上皮损伤，而肺泡毛细血管内皮损伤的血浆生物标志物浓度更低。这表明，直接和间接ARDS患者可能从分别针对肺泡上皮细胞损伤和血管内皮细胞损伤的疗法中获益。研究也发现尽管直接ARDS患者病情程度较低，器官功能紊乱程度较轻，但其病死率与间接ARDS患者相似。此外，回顾性研究发
现合并急性肾损伤(AKI)的ARDS患者的病死率明显高于无AKI的患者。ARDS的发病时间也与预后有关，有研究者将ARDS分为社区获得性和医院(ICU)获得性，后者定义为ARDS发病于入院(ICU)48 h后，比前者有更高的病死率。
基于CT的肺部形态学特征也可以将ARDS患者分成更同质的亚组。研究发现影像学表现为非局灶性浸润的ARDS患者的病死率高于局灶性浸润的患者，根据肺部影像学形态采用个性化的通气策略可降低病死率。用于量化胸片肺泡水肿程度的RALE (肺水肿影像学评估)评分，已被证明可用于评估ARDS的严重程度和优化方案。
基于临床特征进行分型的难点在于对患者临床特征的准确识别。有研究发现，37%的患者无法确定是肺源性还是非肺源性ARDS。在另一项评估ARDS个性化机械通气效果的临床试验中，21%的患者被错误的归类为局灶性或非局灶性浸润ARDS，并导致了阴性结果。
２ 基于多变量的精准分型
ARDS的高度异质性决定了精准分型的困难。结合生理指标、临床特征、生物标志物和影
像学等多模态数据，构建基于多变量的精准分型，是理解ARDS潜在生物学规律，提高ARDS救治成功率的关键，也是未来研究的方向。
2.1 生物标志物
生物标志物一定程度上反映疾病的病理生理学改变，具有诊断和监测的价值，也是潜在的靶点。通过生物标志物确定亚型并给予针对性的靶向，在其他异质性疾病如乳腺癌、黑素瘤及哮喘中都实现了突破。尽管几乎没有靶向药物在大型ARDS临床试验被证实有效，但生物标志物已被证明在ARDS预后方面的价值。挖掘高度敏感和特异度的生物标志物，是构建精准分型的基石。
有研究证实表面活性蛋白D(SP-D)水平与ARDS不良预后呈正相关，低潮气量策略有助于降低血浆SP-D水平。血管性血友病因子(vWF)也与ARDS预后密切相关，但没有发现其血浆水平变化与通气策略的相关性。血管生成素2(Ang-2)对ARDS的预后有评估价值，较低血浆Ang-2水平的患者更易从液体保守中获益。ARDS炎症级联反应诱导凝血纤溶系统激活，PAI-1水平降低与蛋白质Ｃ(PC）水平升高与ARDS不良预后相关。可溶性晚期糖基化终末产物受体(sRAGE)参与介导肺泡炎症反应，在直接ARDS和CT显示为弥漫浸润性AR
DS中水平较高，与病死率相关。细胞间黏附分子-1(ICAM-1)介导细胞间黏附反应，高水平ICAM-1与ARDS患者不良预后相关。此外IL-6、IL-8、TNF等也是ARDS生物标志物研究的热点。
有关ARDS生物标志物的研究数量多，异质性大，生物标志物在ARDS中扮演的角仍需更多的研究去验证。目前尚不能证实生物标志物可以独立预测ARDS病死率，生物标志物和临床指标的组合，是探索ARDS精准分型的最佳方案。
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