知情同意书
受试者须知页
申办者：上海市第六人民医院
尊敬的受试者：
您被邀请参加《控制性促排卵过程中的血清代谢组学与性激素相关性分析》研究，该项研究由上海市第六人民医院生殖医学中心提供支持。请仔细阅读本知情同意书并慎重做出是否参加本项研究的决定。参加这项研究完全是您自主的选择。作为受试者，您必须在加入临床研究前给出您的书面同意书。当您的研究医生或者研究人员和您讨论知情同意书的时候，您可以让他/她给您解释您看不明白的地方。我们鼓励您在做出参与此项研究的决定之前，和您的家人及朋友进行充分讨论。您有权拒绝参加本研究，也可随时退出研究，且不会受到处罚，
也不会失去您应有的权利。若您正在参加别的研究，请告知您的研究医生或者研究人员。本研究的背景、目的、研究过程及其他重要信息如下：
一、研究背景
进入二十一世纪，不孕症已经成影响人类身心健康的重大疾病之一，10%的发病率让成年上万的家庭长期保守无法生育的困扰。控制性促排卵技术（controlledovarianstimulation，COS）的使用大大推动了IVF-ET技术的快速普及，显着提高了ART助孕患者的成功率。然而目前，判断COS的促排效果通常采用性激素与B超监测卵泡大小，前者主观性太强，性激素分泌易受多种因素的干扰，有时不能准确反映卵子发育情况，如拮抗剂的使用,反应卵泡生长的雌激素水平通常与获卵数更相关,而与卵子的质量没有相关性[1]。因此，临床上我们仍缺乏能够有效预测COS技术对卵子发育影响的监测指标，也就无法早期预测COS中发生的不可逆的卵子损伤，从而失去改善的机会。因此，建立一种新型高效的COS促排效果的早期评价技术，对于改善COS中的卵子质量，提高IVF的促排卵效果具有十分重要的意义。
代谢组学是继基因组学和蛋白质组学后又一新兴的生物学研究技术。有Nicholson于1999年
最早提出[2]，该技术以组特征分析为基础，以分子量<1000Da小分子代谢物（包括各种氨基酸、部分多肽、脂肪酸、核苷酸等）为研究对象，以高通量分离、检测和处理数据为手段，通过比较样本间代谢物水平的变化，鉴定生物体在不同生理状态下的特征代谢物，筛选出与疾病发生、发展密切相关的生物标志物。该方法具有效率高、灵敏度高和特异性高的特点，目前已开始应用于诊断的疾病、药效的判断以及疾病转归，在探索疾病的发生机理，在疾病诊断领域有着广阔的应用前景。
自代谢组学的方法应用于生殖医学领域以来，在卵泡液代谢组学、胚胎代谢组学、精浆代谢组学等领域发展迅速，2007年~2015年的相关研究文献详见表一。汇总分析后，发现代谢组学在生殖医学领域中的应用仍处于起步阶段，研究仅局限于实验室与男科方面，女性不孕症的血清代谢组学研究报道很少，仅见对多囊卵巢综合征，子宫内膜异位症的血清代谢标志物的研究[表一：第四部分]，而在ART控制性促排卵技术相关的研究处于空白。
在少数不孕及相关疾病的血清代谢组学的研究当中，有关PCOS的分析显示多为脂质代谢途径、糖代谢途径上的中间或终末代谢产物分泌异常，如2015年杨兆鹏等[3]采用基于反向的液相谱与串联四级杆飞行时间质谱联用技术（RPLC/Q-TOF-MS）液相谱-质谱联用
技术，对74例PCOS患者进行了脂质组学的分析，定性鉴别出15类314中的脂质化合物，结果发现多囊卵巢综合征患者与正常人相比，不饱和脂肪酸、部分鞘磷脂、甘油二酯、甘油三酯呈上调趋势;部分磷脂酰胆碱、溶血性磷脂酰胆碱、溶血性磷脂酰乙醇胺呈下调趋势。而肥胖多囊卵巢综合征患者与非肥胖多囊卵巢综合征患者相比，不饱和脂肪酸、鞘磷脂、甘油二酯、甘油三酯上调更为明显;溶血性磷脂酰胆碱、部分磷脂酰胆碱下调更为明显。2015年，乔杰等[4]在FreeRadicBiolMed新发表的有关PCOS卵泡液代谢组学的研究，结果表明：无肥胖的高雄激素血证中间代谢产物变化，卵丘细胞中的氧化还原电位失平衡导致线粒体功能障碍，卵泡液中间代谢产物提供了卵丘细胞线粒体与PCOS卵巢局部代谢特征的联系。代谢组学在子宫内膜异位症疾病诊断中的应用价值近年来受到关注。2015年Vincente等用[5]NMR技术检测了45例的患者晨尿中的代谢产物，相比对照组，发现更低浓度的肌酐，牛磺酸，缬氨酸，赖氨酸等，而这些因子大多数是参与炎症与氧化应激过程的物质。2015年Jana等[6]应用NMR技术发现在子宫内膜异位症患者的血清当中，与糖代谢增加一致的是，柠檬酸和琥珀酸在EMT的患者中增加。高水平的氧化应激产物，脂质过氧化反应以及氧化蛋白产物，降低了患者的抗氧化能力，超氧化物歧化酶，过氧化氢酶，谷胱甘肽也同时降低。增加的糖代谢以及线粒体呼吸系统缺陷提供了过多的活性氧，可能是
导致EMT产生的主要原因。Cordeiro等[7]从腹腔镜确诊的子宫内膜异位症的IVF患者卵泡液中进行脂质代谢组学的研究后发现，无EMT组中存在着磷脂酰甘油磷酸胆碱，磷脂酰丝氨酸，phosphatidylnositol二磷酸的分泌。在子宫内异症组，鞘磷脂和磷脂酰胆碱更丰富。
据我们查询的文献，国内外均未见有关体外受精-胚胎移植技术常用COS技术中血清代谢组学的研究。促排卵过程中，性激素的改变反应了机体的应答效应，其相关代谢产物必然发生不同程度的变化，这些代谢产物的变化是否存在可探寻的规律，可否反应卵子的质量，对客观评价COS技术具有重要的临床应用价值，亟待研究。本课题选取IVF控制性促排卵周期中获得的血清，利用GC-MS与LC-MS技术及有关生物信息学的方法，研究在窦卵泡发育过程中，控制性促排卵过程中四个关键点（启动日、Gn5~6天、HCG日、取卵日）的血清代谢物种类及浓度变化，进一步分这些代谢产物与性激素变化的相关性，为临床辅助生殖技术中的促排卵方案的改进提供一些创新性的客观评价指标。参考文献（略）
二、研究目的
本研究的目的是拟从代谢组学的角度出发，以人体外受精促排卵周期为实验模型，研究机体在促排卵过程中代谢状况的变化，以及与性激素九项的相关性，寻卵泡发育过程中评
价COS效果的新的代谢标记物，旨在探讨影响机体促排中的代谢途径，阐明促卵过程引起卵子损伤的机理，为今后有针对性地采取措施避免卵子损伤提供理论基础。具体包括：1、利用GC-MS/LC-MS技术，建立COS四个关键时间点上的血清代谢物图谱，对差异代谢物进行生物信息学分析，初步筛选COS中的促进卵泡生长发育的标志性代谢物。2、观察IVF促排过程中几个关键时间点的血清代谢物变化与性激素变化的关系，为进一步多角度优化促排卵过程以获得更优质卵子提供一个新的思路。
三、研究过程
1.多少人将参与这项研究？
大约(30)人将参与在(1)个不同的研究机构／医疗机构开展的本项研究，大约(30)人会在本院参与本研究。
2.研究步骤：
如果您同意参加本研究，请您签署这份知情同意书。在您入选研究前，医生将询问、记录您的病史，并进行体外受精-胚胎移植的筛选检查。确定您可以参加本研究后，在整个研究
期间计划分别于促排卵的过程当中启动日、促排4~5天，扳机日以及取卵日的四个时间点在常规检测完八项性激素项目后，将剩余血清保留全部。
3.这项研究会持续多久？
此项研究将持续1年，无需随访。
您可以在任何时间选择退出研究而不会失去您本应获得的任何利益。然而，如果在研究途中您决定退出本研究，我们鼓励您先和您的医生商议。如果您出现严重的不良事件，或者您的研究医生觉得继续参加研究不符合您的最佳利益，他/她会决定让您退出研究。申办者或者监管机构也可能在研究期间终止研究。但您的退出不会影响您的正常医疗待遇与权益不受影响。
如果您因为任何原因从研究中退出，您可能被询问有关您参加研究的情况。如果医生认为需要，您也可能被要求进行实验室检查和体格检查。
4.研究中收集的信息和生物标本
性激素检测后，您的剩余血清将于24小时内保存在-80度冰箱内，并同时登记检测点的八项激素检测值。
四、风险与受益
1.参加本研究可能面临的风险
本研究使用正常检测过程中剩余的血清进行检测，不会带来风险。然而，可能存在信息安全方面的风险。我们会尽全力保护您提供的信息不被泄露，然而，我们并不能保证信息的绝对安全。
2.参加本研究的益处
潜在受益：本研究可能会寻到促排卵过程中的预测卵泡发育的生物标记物，我们希望从您参与的本研究中得到的信息在将来能够使您或与您病情相同的病人获益。
五、备选的方案
无
六、研究结果的使用和个人信息的保密
在您和其他受试者的理解和协助下，通过本项目研究的结果可能会在医学杂志上发表，但是我们会按照法律的要求为您的研究记录保密。研究受试者的个人信息将受到严格保密，除非应相关法律要求，您个人信息不会被泄露。必要时，政府管理部门和医院伦理委员会及其它相关研究人员可以按规定查阅您的资料。
七、关于研究费用及相关补偿
本研究所需的性激素监测为促排卵过程中的常规检查，不在免费的范围之内。对血清开展的代谢物检测将由研究方提供，不向您单独收费。
八、受试者的权利和相关注意事项
1.您的权利
在参加研究的整个过程中，您都是自愿的。如果您决定不参加本研究，也不会影响您应该得到的其他。如果您决定参加，会要求您在这份书面知情同意书上签字。您有权在试
验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或受到不公平的待遇，您相应医疗待遇与权益不受影响。
2.注意事项
作为受试者，您需要提供有关自身病史和当前身体状况的真实情况；告诉研究医生自己在本次研究期间所发现的任何不适；不得服用医生已告知的受限制药物、食物等；告诉研究医生自己最近是否参与其他研究，或目前正参与其他研究。试验进行过程中，受试者无需限制活动，控制饮食。
九、获知信息的相关如果在研究过程中有任何重要的新信息，可能影响您继续参加研究的意愿时，您的医生将会及时通知您。如果您对自己的研究数据，或研究结束后您希望知道本研究的发现。您可以在任何时间提出有关本项研究的任何问题，并得到相应的解答，请通过电话与(王利红医师)联系。
伦理委员会已经审查通过该研究，如果您有与自身权利/权益相关的任何问题，或者您想反映参与本研究过程中遭遇的困难、不满和忧虑，或者想提供与本研究有关的意见和建议，请联系上海交通大学附属第六人民医院生殖伦理委员会，：，：。
受试者签字页
知情同意声明：
我已了解此项研究的目的、背景、过程、风险及获益等情况。
我也知道，如果有什么问题，或想进一步获得信息，可以与谁联系。
我已经阅读这份知情同意书，并同意参加这项研究。
我知道我可以选择不参加此项研究，或在研究期间的任何时候无需任何理由退出本研究。
我已知道，如果研究中出现严重的不良事件，研究可能提前中止，我的研究医生会及时告知我，与我一起讨论其他可供选择的方案。
我将得到这份知情同意书的副本，上面有我和研究者的签名。
受试者签名：日期：
（注：如果受试者无行为能力/限制行为能力时，则需法定代理人签名和签署日期）
法定代理人签字：日期：
（注：如果受试者不能阅读该知情同意书时，则需一名独立见证人证明研究者已将知情同意书的所有内容告知了受试者，独立见证人需签名和签署日期）
独立见证人签字：日期：
研究者签名： 日期：
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