ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－４６９５．２０２１．０８．０３１ 文章编号：１６７１－４６９５（２０２１）０８－０８９４－０４
王安来１ 刁波２ 袁紫林２ 李中明３
（１武汉科技大学医学院普外科 湖北 武汉 ４３００００；２中国人民解放军中部战区总医院医学实验科 湖北 武汉 ４３００００；３武汉科技大学附属汉阳医院普外科 湖北 武汉 ４３００００）
【关键词】 肿瘤微环境 免疫细胞 肿瘤免疫
基金项目：湖北省卫生健康委员会联合基金项目（编号：ＷＪ２０１９Ｈ０９３）
通讯作者：李中明，Ｅ－ｍａｉｌ：１３２０９０７７２６＠ｑｑ．ｃｏｍ
２１世纪初，Ｈａｎａｈａｎ等［１］首次总结了癌症六大特征
能力，即生长信号自给自足、无限复制潜力、逃避凋亡、
对抗生长信号不敏感、持续血管生成、组织侵袭／
转移。随着研对癌症研究深入，癌细胞和免疫细胞之间作用与关系逐渐被重视，并证实为癌症新特征。目前可以明确的是，除癌细胞外，肿瘤微环境还含有一系列免疫细胞、基质细胞、内皮细胞以及癌相关成纤维细胞。癌细胞利用一系列机制逃避免疫监督和破坏，基于免疫逃避机制，临床研究人员推出了多种免疫方法，并在临床上应
用较广［２］
。相比传统化疗，免疫机制是将肿瘤微环境内外免疫细胞进行特异性识别和攻击癌细胞，理论上
提高了免疫方法的特异性，降低了其不良反应［３］
。
肿瘤微环境是具有异质性物质组成，包括癌细胞本身、浸润性免疫细胞和间质细胞（如成纤维细胞）。近年来，肿瘤免疫学中单细胞ＲＮＡ测序、质谱等得到了较好地发展和应用，能够在单细胞水平上描绘肿瘤微环境中免疫细胞状态提供有利条件，同时更容易观察和识别肿
瘤相关免疫细胞的新亚［４－５］。因此就肿瘤相关免疫
细胞在肿瘤微环境中的生物学功能及其在癌症免疫中的作用作一综述。１ 肿瘤微环境中免疫细胞
肿瘤相关免疫细胞主要分为抗肿瘤免疫细胞和促肿瘤免疫细胞两大类，并且在肿瘤不同的进展阶段发挥着不同作用。由于肿瘤相关Ｂ细胞在肿瘤进展中争议较大，本文会单独介绍Ｂ细胞。１．１ 肿瘤拮抗免疫细胞 肿瘤拮抗免疫细胞主要包括
效应Ｔ细胞（ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ细胞和效应ＣＤ４＋
Ｔ细胞）、自然杀伤细胞、树突状细胞、Ｍ１极化巨噬细胞和Ｎ１极化中性粒细胞。 １．１．１ 效应Ｔ细胞 既往认为ＣＤ８＋
细胞毒性Ｔ细胞是杀伤具有主要组织相容性的Ｉ类分子的癌细胞的主
要淋巴细胞亚［
６］。当ＣＤ８＋Ｔ细胞结合来自树突状细胞的抗原后，可产生具有细胞毒性的效应ＣＤ８＋
Ｔ细
胞［
７］
。通过树突状细胞分泌的趋化因子（ＣＸＣ趋化因子配体９和Ｃ
ＸＣ趋化因子配体１０）的诱导下，活化的ＣＤ８＋
细胞毒性Ｔ细胞可通过ＣＸＣ趋化因子受体３表
达迁移到炎症环境中［
８］。有研究表明，ＣＤ８＋Ｔ细胞启动关键步骤主要来自树突状细胞上配体（ＣＤ７０和ＣＤ８０
－ＣＤ８６）与ＣＤ８＋
Ｔ细胞受体（ＣＤ２７和ＣＤ２８）间的相互作用［９］
。
除开源自树突状细胞刺激信号，
ＣＤ４＋
Ｔ细胞帮助信号也被发现是细胞毒性Ｔ淋巴细胞启动必要条件。
首先是ＣＤ４＋Ｔ细胞利用ＣＤ４０－ＣＤ４０Ｌ间相互作用直接促进ＣＤ８＋
Ｔ细胞活化，并通过产生白细胞介素－２
促进ＣＤ８＋Ｔ细胞增殖；其次ＣＤ４＋
Ｔ细胞也可以利用交
叉向ＣＤ８＋
Ｔ细胞提供肿瘤抗原（或诱导细胞因子）与
共刺激分子促进激活和允许树突状细胞激活Ｃ
Ｄ８＋Ｔ细胞［
１０－１１］。同时ＣＤ４＋Ｔ细胞也可以帮助ＣＤ８＋
Ｔ细胞塑造成记忆性ＣＤ８＋
细胞毒性Ｔ细胞。
有研究表明，肿瘤坏死因子－α和干扰素－γ可诱
导肿瘤细胞凋亡［
１０］
。细胞毒性淋巴细胞需要２个信号进行激活和调节，第１个信号源自Ｔ细胞受体，第２个
信号源自其他被称为免疫检查点的受体［１２］
。这些免疫检查点可分为抑制性检查点和刺激性检查点２类，其中
抑制性检查点包括细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４
、程序性死亡蛋白－１、Ｔ细胞免疫球蛋白黏蛋白分子３、淋巴细
胞活化基因３等；
刺激性检查点包括诱导性Ｔ细胞共刺激分子、肿瘤坏死因子受体超家族成员４、糖皮质激素
诱导的肿瘤坏死因子受体等［１３］
。有研究表明，部分肿瘤中癌细胞通过抑制检查点结合产生的配体（如程序性
细胞死亡蛋白１
）达到抑制细胞毒性淋巴细胞激活目的，是癌细胞免疫逃逸重要机制［
１４］
。有学者提出，在肿瘤微环境中持续抗原和长时间处于炎症环境，细胞毒性淋巴
细胞会消耗殆尽，引起Ｔ细胞功能障碍及肿瘤进展［
１５］
。１．１．２ 自然杀伤细胞 自然杀伤细胞是肿瘤拮抗免疫细胞作为媒介诱导肿瘤免疫监督重要组成部分，自然杀
伤细胞在人体中被称为ＣＤ３－ＣＤ５６＋
细胞，在循环淋巴
细胞中约占５％～１５％［１６］
。肿瘤微环境中自然杀伤细
胞作用与ＣＤ８＋
Ｔ细胞相当。自然杀伤细胞也可以在树
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４９８·ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２０，Ｎｏ．８ Ａｐｒ．２０２１
突状细胞分泌的趋化因子引导下被炎症或癌组织吸收。自然杀伤细胞作用机制是通过自身释放穿孔素和颗粒酶引导靶细胞凋亡，并以此作为媒介发挥肿瘤杀伤作用［１７］。另外自然杀伤细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子（干扰素－γ、肿瘤坏死因子、白细胞介素－６、粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子５）能够激活肿瘤细胞，同时自然杀伤细胞还能加速抗原交叉表达至细胞毒性Ｔ淋巴细胞，威胁Ｔ细胞抗肿瘤反应［１８］。
虽然自然杀伤细胞参与肿瘤免疫监视重要过程，但肿瘤浸润性自然杀伤细胞作用始终受到限制。有研究表明，乳腺肿瘤肿瘤微环境中自然杀伤细胞尚无发育成熟，表现为ＣＤ２７、穿孔素和颗粒酶Ｂ呈低水平；白细胞介素－１２与转化生长因子β增加了肿瘤浸润性自然杀伤细胞亚成熟度［１９］。另有研究表明，有ＣＤ１１ｂ－ＣＤ２７－肝浸润性自然杀伤细胞亚与肝细胞癌进展显著相关［２０］。
通过抑制性免疫检查点（细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４、程序性细胞死亡蛋白１、自然杀伤细胞的多种受体）发出信号抑制自然杀伤细胞功能，阻碍这些抑制途径应可促进自然杀伤细胞恢复抗肿瘤能力［２１］。有研究表明，阻断检查点受体免疫受体酪氨酸抑制性基序结构域可避免自然杀伤细胞衰竭，并激发出强大的抗肿瘤免疫［２２］。１．１．３ 树突状细胞 树突状细胞主要对专业抗原提呈细胞发挥作用。树突状细胞可发挥抗原作用，并为Ｔ细胞激活提供刺激信号，还能与自然杀伤细胞和Ｂ细胞相互作用。成熟活性树突状细胞浸润肿瘤可使免疫活性和免疫效应细胞聚集增加。但肿瘤细胞也会抑制树突状细胞功能。有研究表明，通过培养人结直肠癌外植体组织获取肿瘤条件，其培养基中含有高水平趋化因子１、趋化因子２、趋化因子５和血管内皮生长因子，通过该培养基体外预处理树突状细胞可抑制其成熟［２３］。另有研究表明，肿瘤通过诱导程序性细胞死亡蛋白１表达可抑制树突状细胞［２４］。因此以特异性新抗原刺激树突状细胞疫苗，阻断抑制性检查点恢复树突状细胞抗原呈递功能，可成为癌症免疫的新途径。
１．１．４ Ｍ１极化巨噬细胞 源自循环单核细胞的巨噬细胞是肿瘤微环境中重要免疫细胞之一。包括促炎极化（Ｍ１极化）和抗炎极化（Ｍ２极化），经典激活的巨噬细胞（Ｍ１）产生促炎性细胞因子和活性氧／氮物种可发挥防御和杀伤肿瘤细胞作用，被认为是好巨噬细胞。有研究表明，肿瘤浸润的Ｍ１极化巨噬细胞可为高频微卫星不稳定患者生存改善提供有利条件，并促进Ｍ１极化巨噬细胞的肿瘤拮抗作用［２５］。然而，Ｍ２极化巨噬细胞会产生抗炎细胞因子，抑制对肿瘤细胞免疫监视，甚至会加速血管生成和基质重塑，进一步促进肿瘤进展和转移。肿瘤相关的Ｍ２极化巨噬细胞一直被认为是髓源性抑制细胞的主要来源，但会在肿瘤促进免疫细胞详细讨论。１．１．５ Ｎ１极化中性粒细胞 中性粒细胞是免疫细胞另一种表现形式，也被发现在多种类型肿瘤中发生了浸润。中性粒细胞主要作用为吞噬、释放抗菌物质和形成中性粒细胞外陷阱来防御感染，并通过分泌多种细胞因子和趋化因子诱导炎症反应。理论上，中性粒细胞可能是一种有效抗肿瘤效应细胞，原因在于中性粒细胞颗粒中含有各种抗菌和细胞毒化合物可以破坏恶性细胞，中性粒细胞分泌的细胞因子和趋化因子也能聚集具有抗肿瘤活性其他细胞。有研究表明，中性粒细胞可通过抗体依赖细胞介导细胞毒性在人体中溶解肿瘤细胞，在人体内，中性粒细胞已被有效激活（即在存在抗肿瘤抗体的情况下）［２６］。但多项研究表明，肿瘤相关中性粒细胞可能会促进肿瘤进展［２７－２９］。与巨噬细胞的抗肿瘤（Ｍ１）和肿瘤（Ｍ２）表型相似，中性粒细胞分为Ｎ１和Ｎ２表型。Ｎ２极化中性粒细胞在形态学上类似于粒细胞或多形核髓源性抑制细胞，这将在肿瘤促进免疫细胞中进行讨论。
１．２ 促肿瘤免疫细胞 除抗肿瘤免疫细胞外，还存在大量促肿瘤免疫细胞，包括调节性Ｔ细胞和髓源性抑制细胞。
１．２．１ 调节性Ｔ细胞 调节性Ｔ细胞作为Ｔ细胞家族的成员，在维持免疫稳态和外周免疫耐受中发挥重要作用。除细胞表面ＣＤ４＋标记外，调节性Ｔ细胞还表达螺旋转录因子作为一个可靠标记，对调节性Ｔ细胞谱系规范和抑制信号调节发挥关键作用。螺旋转录因子结合调节性Ｔ细胞调节效应Ｔ细胞是机体上的双刃剑。首先是调节性Ｔ细胞可抑制自身免疫疾病等过度免疫反应，其次是肿瘤微环境中调节性Ｔ细胞抑制功能可阻止细胞毒性淋巴细胞对癌细胞有效反应。有研究表明，单细胞测序显示调节性Ｔ细胞在肿瘤中呈高异质性和克隆性扩张，故调节性Ｔ细胞作用与患者预后密切相关［３０］。１．２．２ 髓源性抑制细胞 肿瘤微环境中促肿瘤免疫细胞之一是髓源性抑制细胞，包括粒细胞或多形核髓源性抑制细胞和单核髓源性抑制细胞。多形核髓源性抑制细胞在形态上类似于Ｎ２极化中性粒细胞，而单核髓源性抑制细胞则类似于Ｍ２极化的巨噬细胞。骨髓间充质干细胞和癌细胞之间关系被认为是肿瘤发展关键因素。由于肿瘤炎症环境中细胞因子和趋化因子间相互作用，肿瘤微环境中骨髓间充质干细胞发挥诱导增殖作用。反过来，髓源性抑制细胞可通过产生基质金属蛋白酶９、前因子２和血管内皮生长因子来刺激血管生成；还会诱导癌细胞向内皮细胞迁移，促进癌细胞转移。有研究表明，肿瘤相关Ｍ２极化巨噬细胞能够以细胞外囊泡依附方式调节乳腺癌细胞有氧糖酵解［３１］。骨髓间充质干细胞还可通过产生精氨酸酶、诱导型一氧化氮合酶和免疫抑制性细胞因子（
如转化生长因子β、白细胞介素－１０）来抑制Ｔ细胞功能。多项研究表明，抑制Ｍ２极化巨噬细胞可提高基于Ｔ细胞免疫效果［３２］。
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临床和实验医学杂志 ２０２１年４月 第２０卷 第８期
１．３ 癌症中有争议的免疫细胞Ｂ细胞 Ｂ细胞在肿瘤微环境中的肿瘤拮抗作用目前尚不清楚，且争议较大。有研究表明，肿瘤浸润性Ｂ细胞存在与乳腺癌良好临床结局相关［３２］。虽然Ｂ细胞可以产生与细胞毒性淋巴细胞活性相协调的细胞因子，并具有强抗原呈递细胞，但有研究表明，Ｂ细胞可能通过产生细胞因子来聚集髓源性抑制细胞并增强血管生成，并通过抑制细胞毒性淋巴细胞功能而激发促肿瘤原发潜力［３３］。因此后续研究应对肿瘤浸润性Ｂ细胞亚型进行明确，并清楚其在肿瘤微环境中的作用机制。
２ 肿瘤免疫的相关策略
２．１ 非特异性免疫刺激 诱导抗肿瘤反应首先是非特异性免疫刺激，是在细胞因子、白细胞介素以及干扰素基础上为癌症提供佐剂。另外卡介苗也是帮助激活免疫系统的有效方式，原因在于卡介苗副作用较小。在２０世纪末期，卡介苗就被广泛用于黑素瘤和乳腺癌。近年来卡介苗免疫疗法也被用于膀胱癌。２．２ 过继细胞转移 与非特异性免疫刺激策略不同，过继细胞移植是一种相对特异免疫细胞疗法。该方法是将自身免疫细胞注入抗肿瘤特性。这些免疫细胞可来源于天然肿瘤浸润性Ｔ细胞或自然杀伤细胞，或识别肿瘤抗原基因工程Ｔ细胞，如Ｔ细胞受体或嵌合抗原受体，其由融合到Ｔ细胞信号域的抗体结合域组成。在外源性Ｔ细胞受体或嵌合抗原受体的引导下，Ｔ细胞可以通过依赖外源性Ｔ细胞受体或独立嵌合抗原受体靶向表达特异性抗原的癌细胞。与嵌合抗原受体Ｔ细胞不同的是，Ｔ细胞受体Ｔ细胞来源于外周血Ｔ细胞，且能识别细胞内抗原。
然而，许多Ｔ细胞受体Ｔ细胞试验都伴有靶向或靶外毒性。嵌合抗原受体Ｔ细胞是基于Ｔ细胞受体Ｔ细胞免疫改进和发展起来，在恶性造血系统肿瘤（如淋巴瘤、Ｂ细胞急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等）方面取得较好的成果［３４］。与Ｔ细胞受体Ｔ细胞相比，嵌合抗原受体Ｔ细胞技术的优势显而易见，因为嵌合抗原受体Ｔ细胞可以针对人白细胞抗原Ｉ类分子下调肿瘤。但嵌合抗原受体Ｔ细胞也存在局限性，患者服用嵌合抗原受体Ｔ细胞会经常介导细胞因子释放综合征，这是一种危及生命的并发症（包括发热、细胞因子浓度升高、低血压、缺氧和神经系统症状），虽然可采用糖
皮质激素和抗白介素６受体抗体［３５］。目前嵌合抗原受体Ｔ细胞在实体肿瘤上的研究进展相对较慢，可能是由于缺乏对肿瘤细胞特异性和可靠抗原靶点的研究，以及与实体瘤肿瘤微环境存在物理屏障有关。
在自然杀伤细胞过继转移免疫方面也有体现。自然杀伤细胞过继转移目的是通过利用细胞因子来增强自然杀伤细胞功能和增殖，从而提高自身自然杀伤细胞抗肿瘤反应能力。用细胞因子刺激自然杀伤细胞，可使粘附分子、细胞因子诱导的激活受体（ＮＫｐ４４）、穿孔素、颗粒酶等表达增加，并促进增殖和细胞因子产生［３６］。作为对抗恶性转化细胞的重要防御手段，基于自然杀伤细胞的免疫已在一些高危癌症（晚期黑素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤、乳腺癌和胃癌等）患者临床试验中得到验证。原因是提高使用自然杀伤细胞过继转移策略有效性，被转移的自然杀伤细胞有望加强细胞因子、趋化因子受体、共刺激受体或嵌合抗原受体的基因表达。
２．３ 免疫检查点调节 免疫的另一个具体策略是调节免疫检查点，这代表了免疫从增强（如嵌合抗原受体Ｔ细胞）到正常化的方式转变。根据检查点性质，这种策略可以通过抑制检查点或用相关抗体激活刺激检查点来实现。目前，使用细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４抗体阻断细胞毒性Ｔ淋巴细胞抗原４信号，或使用程序性死亡受体１／程序性死亡配体１抗体阻断程序性死亡受体１信号，在黑素瘤、非小细胞肺癌和淋巴瘤中效果佳。其他检查点调节剂包括抑制性抗体激动剂抗体仍处于临床评估过程。
２．４ 基于树突状细胞的疫苗接种 基于树突状细胞的疫苗接种是通过调节树突状细胞的抗原递呈功能来增强肿瘤微环境中细胞毒性淋巴细胞或自然杀伤细胞的免疫应答。目前树突状细胞疫苗接种方法主要包括：（１）以细胞因子、激动性抗体结合Ｃ型凝集素受体抗原靶向树突状细胞体内方法；（２）通过诱导患者自身单核细胞未成熟树突状细胞分化为成熟树突状细胞的体外方法。目前临床正在大力进行对于树突状细胞的疫苗接种方法的临床试验，有利于对卵巢癌、结直肠癌、黑素瘤、肾细胞癌和其他癌症的疗效进行评估。
３ 结论与展望
免疫为癌症打开了新大门。虽然短期内肿瘤免疫能否取代传统的肿瘤（如化疗、放射外科等）尚不清楚，但肿瘤免疫确实为临床医生提供了一种新选择、新思路。在肿瘤免疫的疗效和不同方法的选择上，仍有许多问题有待解决。
首先，对肿瘤免疫的作用机制及作用特点认知有限，在很大程度上阻碍了免疫新靶点的发现。但近年来，随着单细胞技术的发展（如单细胞ＲＮＡ测序和质量细胞术），为研究肿瘤相关免疫细胞的亚型或识别新的亚型（如淋巴细胞、巨噬细胞或成纤维细胞）提供了有利条件，这将有助于阐明肿瘤微环境在肿瘤发生中的作用，为免疫提供了新方向。
其次，目前对不同免疫方法的临床疗效准确预测还不能明确。近年来，随着基于免疫检查点免疫
在多种癌症中的成功应用，临床医学者对这些药物预测生物标志物进行识别时，避免毒性和最大化效益方面做出较大贡献。尽管程序性死亡配体１阳性率丰富了患者比例，并为临床提供了有利条件，但由于预测准确率和动态变化较低，仅对程序性死亡配体１表达
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的评估不足以供大多数恶性肿瘤患者选择。有研究表明，肿瘤体细胞突变负荷、肿瘤微环境内浸润的ＣＤ８＋Ｔ细胞的比率、衰竭前与衰竭的ＣＤ８＋Ｔ细胞的比率是程序性死亡受体１／程序性死亡配体１免疫的潜在生物标志物。然而，这些生物标记物可能在个别肿瘤类型中具有特异性。因此，在未来的临床应用之前，需要大量的生物标志物驱动前瞻性研究来确认这些生物标记物方法。
最后如何选择合适的肿瘤免疫方法将是临床医生面临的挑战。将免疫用于癌症患者中正在进行大量临床试验，对大量临床数据的荟萃分析对于总结或比较不同免疫方法在不同癌症中疗效具有重要临床价值。另外，对免疫相关不良事件的监测和总结也将为临床实践提供更可靠的指导。
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（收稿日期：２０２０－１２－２９）
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ．２０，Ｎｏ．８ Ａｐｒ．２０２１
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