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【关键词】红细胞异常；疟疾
疟疾在多数热带地区仍然是一种多见的公共健康问题，仅在撒哈拉周围的非洲地区每年发生恶性疟原虫性疟疾疫情就超过5亿， 并 导致超过百万的儿童死亡［1 ］。疟疾是种进化进程中自然对人类进 行选择的主要因素之一，在人类高度多样性的基因组中，有的基因由 于其表达而赋予了人类抵抗疟疾的能力，使得他们能够在疟疾流行区 中得以存活下来，这些基因在特定人中也得以浓集。 这类基因在保 护人类免患疟疾的同时，另一方面也导致人类某些遗传病的发生， 从 而影响了人类的健康，减弱了人类对自然环境的适应性， 也导致了某 一体中的这些基因特殊的平衡多态性。红细胞不仅为疟原虫提供食 物和寄生场所，而且疟疾感染的许多病理特征都跟疟原虫与感染红细 胞、未感染红细胞及其他组织相互作用有关。近年来许多研究显示， 疟疾保护作用都与影响红细胞结构与功能的基因有关。 现将研究进展 综述如下。
1疟疾与红细胞膜蛋白
1.1血型糖蛋白C红细胞表面某种特殊蛋白的缺失，将影响疟 原虫入侵红细胞包括黏附、重新定位、结合和内化等一些关键环节， 这些特殊蛋白包括唾液酸性糖蛋白 A和B等。近来的一些研究发现 了第三受体及血型糖蛋白 遗传漂变C的重要性，编码血型糖蛋白 C基因
（GY PC）外显子3的缺失，使Gerbich血型抗原（Ge）阴性，赋 予抵抗疟疾从而保护人类免患疟疾。 在试管试验中发现，GYPC外显 子3有抵御某些亚疟原虫入侵红细胞的能力，这类疟原虫通过恶性 疟裂殖体红细胞结合抗原140 （EBA-140 ）途径入侵红细胞］2［。进 一步研究发现，GYPC外显子3也是卵形红细胞症的主要诱因，这可 以对疟原虫通过上述途径入侵红细胞提供保护。 然而，目前还没有临
床上的研究报道GYPC广州黄埔造船厂外显子婚姻保卫战片尾曲3与临床疟疾的相关性，因此，还需 要作进一步的研究，阐明GYPC外显子3与疟疾保护之间的关联性。
1.2 Duffy和ABO血型 有几种血型已被认为与保护人类免患疟 疾有关，常见的是Duffy血型和ABO血型。大部分西非人、许多东 非人都具有Duffy血型。Duffy血型基因有3种等位基因
即Fya、Fyb 和Fyo，红细胞表面具有Fya或Fyb因子的黑人对间日疟完全是敏 感的］3］。在Duffy血型基因的3种等位基因中，Fyo与红细胞的抗 原缺失有关，其在非洲撒哈拉人中出现的频率高且较稳定， 而在其
他人中较少，Fyo纯合子对间日疟不敏感］4］。有研究报道］5］ A型血疟疾病人的血红蛋白水平低，与其它血型的疟疾病人相比发生 昏迷的危险性更高，提示该人患重症疟疾与血型有关。但 ABO血
型与疟疾之间无显著关联的现象在印度及其它地方亦有报道。
1.3 CR1表达缺陷 红细胞CR1是红细胞表面的I型补体受体 (C3bR:CD35),是一种存在于多种细胞膜上的单链跨膜糖蛋白， 具有
4德国马哈种异型，分子量依次为160、190、220、250。CR1的配体有C3b、 C4b、iC3b、iC4b，其中以C3b的亲和力最强。正常人每个红细胞 上所含CR1拷贝数在200〜1000个之间。红细胞 CR1主要有两个 生理功能：一是作为丝氨酸脂酶因子I的辅助因子，裂解C3b为iC3b ; 二是CR1可结合粘有C3b、C4b、iC3b的免疫复合物及微生物，且 直接将这些颗粒转运到
网状内皮系统。CR1在免疫黏附、清除免疫 复合物(CIC)、促进吞噬、呈递抗原、识别抗原、参与免疫调节、直 接破坏抗原物质等均发挥重要作用。
恶性疟原虫红细胞膜蛋白1(PfEMP1)是一种在恶性疟原虫 感染的红细胞膜上表达的一种主要黏附分子，可以与内皮细胞和未感 染红细胞上的几种受体相互作用。这种黏附的相互作用使红细胞形成 玫瑰花结引起红细胞在微血管系统中阻塞导致疟疾病情加重。 CR1
被认为是玫瑰花结形成的主要受体， 在非洲的众多研究都发现，许多 严重的疟疾都有这种细胞成团现象。 CR1基因表达调控机理还不完
全清楚，在白种人和黄种人，最多见的CR1多态性似乎与CR1表达 数量有关，而在黑人，CR1多态性影响CR1的结构，并决定Knop 血型抗原。与其他疟疾保护基因相同，许多 CR1基因多态性的发生
频率在疟疾高发区经常很高［6］。同时研究也显示CR1的低表达在 某些人具有抵抗严重疟疾而在一些人却无抵抗作用，这些不同结
果可以解释如下：CR1表达随年龄变化而改变、不同疟疾高发区流 行性不同及CR1与其他
基因的相互作用所造成。对于这种疑问，目 前的研究显示要出疟疾防护综合作用的机理是困难的， 在对不同的
人进行更多的研究之前，CR1的作用尚不能定论。
1.4卵形红细胞症 卵形红细胞症(Ovalocytosis )在东南亚和 美拉尼西亚低海拔热带疟疾流行区流行，也称为东南亚卵形红细胞症 (SAO)，在西太平洋地区发病率亦高，患者的红细胞膜硬性增加。 体外试验观察发现，细胞膜硬性增加，减少了恶性疟原虫的侵入，降 低了疟原虫密度，体外试验亦显示病人及其父母的红细胞均对疟原虫 感染具抵抗作用。SAO可由多种不同的遗传障碍引起，在很长一段 时间里被认为是一种强有力疟疾防护的候选者。 SAO是由编码红细
胞膜蛋白带3基因中27碱基对缺失的杂合性(SLC4A1D27 )引起, 其可强有力抵抗恶性疟疾特别对脑型疟疾有很高的特异性］ 7］。
Cortes等］公安机关中级执法资格考试8 ］发现在多数SAO人都伴随着对疟疾侵害有显著的 抗性，但不是所有的都具有这种特性，提高防护的可能性只是由于其 对引起严重疾病的寄生虫亚具有抗性。他们同时发现恶性疟原虫
南宁pm2.5
(P. falciparum )感染SAO的红细胞对内皮细胞受体 CD36的黏附 能力明显增加，但认为对内皮细胞受体的黏附并不是在大脑脉管内皮 组织中的表达，而可能是通过别的受体充当媒介，以减少神经脉管的 黏合。有趣的是，在这些实验中 SAO红细胞相关抗感染都是那些有 能力与细胞间黏附分子 1 (ICAM-1 )结合的寄生虫，可见ICAM-1 是大脑内红细胞黏连的主要侯选受体 ［9］。然而，与Gerbich血型抗 原（Ge）阴性相同的是，SAO对寄生虫携带者中的无症状个体的发 病率或密度没有明显的影响［7］。因此，SAO赋予疟疾防护机理需 要更多的研究来证实。
2疟疾与红细胞酶
红细胞葡萄糖6磷酸脱氢酶（G6PD ）缺陷，是常见的红 细胞酶病，而引起G6PD缺陷的主要原因是G6PD基因突变。由性 染体遗传的G6PD缺乏症对疟疾防护作用多年来一直被怀疑，原 因是它在疟疾多发地区人中的高发病率及多基因起源； 关于这个假
说已通过对突变 G6PD基因中的A基因和地中海贫血等位基因的单 体分析得到证实。随机遗传漂移学说可以解释以上两种基因单体在近 一万年内各自发生了进化。关于抗疟疾的选择性通过临床防护研究的 一致性得到证实，然而这种防护作用的机理仍不明确。 现在有研
究表 明这涉及到未成熟红细胞早期的吞噬作用，环形期时感染 G6PD缺
乏症的红细胞通过IgG沉积作用和表面补体的作用使其吞噬作用比 受感染的正常红细胞高1倍以上。目前已明确这种防护机理可能是缺 陷细胞内受损的抗氧化剂损伤防御引起的加速氧化膜损伤， 同时可适
用于其它抗疟疾多态现象，包括一些血红蛋白变异［10 ］同时研究， 杂合鼠的分离抗核抗体血清饱和度的鉴定，G6PD缺乏症认为可影响 另一些红细胞酶产生功能性变异，如丙酮酸激酶，是一种对鼠类寄生 虫夏氏鼠疟原虫（P.chabaudi ）抵抗力决定的酶］11］更多的研究 旨在证明肝红细胞丙酮酸激酶（PKLR ）多态性在人体是否也具有疟 疾防护作用，如果有，它们是否具有相同的作用机理 ？这些都还有待 研究。
3疟疾与血红蛋白病
血红蛋白病是已知的最常见单基因异常病。常见血红蛋白 病有a-地中海贫血、B-地中海贫血、HbS、HbC和HbE等，从全球 来看，疟疾和常见血红蛋白病的地理分布大致吻合， 微观流行病学调
查也证实了两者之间的密切联系。 然而，一些复杂的情况单纯用疟疾 与血红蛋白病关系的假说无法解释清楚。首先，在某些地区，血红蛋 白病与疟疾的分布并不一致，其次，世界上没有两个地区具有同样的 血红蛋白病，或没有各种血红蛋白病的相同组合， 大多数基因突变仅 发生一次且每个地区有其特定的基因突变类型。 应用突变的分子特征 和携带有血红蛋白病单倍体染体分析显示， 疟疾、遗传漂变和人口
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