肝细胞癌HepatocellularCarcinoma Augusto Villanueva ...建筑学概论演员表
肝细胞癌占原发性肝癌的⼤多数。在全球范围内，肝癌是癌症相关死亡的第四⼤原因，在新发病例数量⽅⾯排名第六1。根据年度预测，世界卫⽣组织估计，2030年将有超过100万患者死于肝癌2。在美国，2000—2016年，肝癌死亡率增加了43%（从每10万⼈中有7.2⼈死亡增加⾄10.3⼈死亡）3。肝癌的5年⽣存率为18%，是胰腺癌之后排名第⼆的致死性肿瘤4。⼤多数肝细胞癌发⽣于有基础肝病的患者，主要是由⼄型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）感染或者酒精滥⽤导致。HBV疫苗的普遍接种及抗HCV的直接抗病毒药的⼴泛应⽤可能改变肝细胞癌的病因学格局。然⽽，⾮酒精性脂肪性肝病的增多与代谢综合征和肥胖⼀起增加了肝癌的风险，⾮酒精性脂肪性肝病将很快成为西⽅国家肝癌的主要原因5。⼈种和族差异在⽣存概率⽅⾯起着重要作⽤，⿊种⼈和西班⽛语裔接受根治的可能性⽐⽩种⼈低6。晚期肝癌患者的全⾝性正在迅速发⽣改变，过去2年中有4种新药在3期试验中显⽰出临床疗效7。本⽂综述了肝细胞癌的主要基因改变、重要流⾏病学特征和循证⽅法。 分⼦发病机制
慢性肝病患者持续存在肝脏炎症、纤维化和异常肝细胞再⽣。这些异常可导致肝硬化，并促进⼀系列遗传和表观遗传事件的发⽣，最终形成发育不良结节，⽽发育不良结节是真正的瘤前病变。其他分⼦改变为发育不良细胞提供了增殖、侵袭和⽣存优势，并完成了向完全肝细胞癌的转变（图1）8。肝细胞癌也可发⽣于患慢性肝病但未形成肝硬化或明显炎症的患者（如HBV感染者）。
图1. 肝细胞癌的主要基因改变和分⼦分类
图中总结了⼈肝癌发⽣过程中的关键分⼦和组织学变化，以及肝细胞癌两个主要分⼦亚型的主要基因组特征和临床表现。星号（*）表⽰⾼⽔平DNA扩增。在⾮增殖型中，免疫排斥在CTNNB1突变的肿瘤内富集。AFP表⽰甲胎蛋⽩、HBV表⽰⼄型肝炎病毒，HCV表⽰丙型肝炎病毒。
基因改变
肝细胞癌细胞累积体细胞DNA改变，包括突变和染⾊体畸变。TERT启动⼦突变是最常见的基因改变，在所有病例中约占60%9。它们可在发育不良结节内检出，TERT启动⼦是HBV基因组的重复插⼊位点。也有报道称TERT启动⼦内插⼊了致癌的2型腺相关病毒，但其发⽣的⽐率⾮常低（约5%）9。其他突变基因影响细胞周期（例如TP53，在所有病例中约占30%）、WNT 信号传导（CTNNB1和AXIN1，分别约占30%和10%）或染⾊质重塑（ARID1A和ARID2，分别约占10%和5%）（图1）。肝细胞癌内可作为分⼦疗法靶点的体细胞突变很少，属于最少的⼏种实体癌之⼀10，临床实践中尚⽆⽤于预测疗效的突变。位于染⾊体6p21和11q13（分别为VEGFA和CCND1/FGF19的基因座）的⾼⽔平DNA扩增也可作为分⼦疗法靶点，但其发⽣的⽐率低。
分⼦分类和⽣物标志物
同⼀临床分期的肝细胞癌患者可以有不同的分⼦亚型。这些亚型与临床表现相关，但常规临床实践中并未应⽤。它们是在早期疾病患者切除标本的基础上鉴定出，但未全⾯检测其可否作为全⾝性效果的预测因素，因此限制了临床应⽤。分⼦亚型可以分为两⼤类：增殖型和⾮增殖型（图1）11。增殖型更常见于HBV感染者，其典型特征是导致侵袭性临床⾏为的分⼦和组织学特征，包括⾎清甲胎蛋⽩⽔平⾼、细胞分化程度低、染⾊体不稳定、TP53突变和致癌通路激活（例如RAS-丝裂原活化蛋⽩激酶[MASK]、AKT -哺乳动物雷帕霉素靶蛋⽩[mTOR]和MET[肝细胞⽣长因⼦受体]）。与不良临床结局相关的⼤多数基因标记也在增殖型中富集12。⾮增殖型肿瘤有较多CTNNB1（β-连环蛋⽩）突变，其基因表达模式与正常肝细胞相似。
肝细胞癌是包含⾮肿瘤细胞（主要是免疫相关细胞）的复杂⽣态系统。免疫检查点抑制在实体瘤中取得的成功突显了肿瘤微环境在癌症进展中的关键作⽤。⼤约30%的早期肝细胞癌有免疫激活的基因组证据13，⽽25%⽆免疫浸润。了解癌细胞与其微环境之间的相互作⽤对于开发新疗法和识别⽣物标志物⾄关重要。
危险因素
肝细胞癌在⽆肝病的患者中罕见，男性患病率是⼥性的两倍。任何原因的肝硬化均会增加肝细胞癌的发⽣风险，肝细胞癌的年发病率为2%～4%。肝细胞癌风险因病因、地区、性别、年龄和肝损伤程度
不同⽽异14。在全球范围内，HBV感染是发⽣肝细胞癌的主要原因。虽然接种HBV疫苗降低了肝细胞癌的发病率15，但许多未接种疫苗的⼈仍然感染HBV（2015年为2.57亿），因此有患肝细胞癌的风险，这些⼈主要在亚洲和撒哈拉以南⾮洲地区16。通过饮⾷暴露于B1进⼀步增加了HBV感染者患肝细胞癌的风险，其机制是通过TP53在249位点的特定突变。在西⽅国家和⽇本，肝细胞癌的主要原因是HCV感染。HBV感染具有直接致癌作⽤，不论基础肝纤维化程度如何17，⽽⽆晚期纤维化的HCV感染者很少发⽣肝细胞癌。全球范围内
NAFLD导致的肝细胞癌发病率呈上升趋势。在美国，预计从2016⾄2030年，发病率将增加122%，即从5,510例增加⾄12,240例18。酒精性肝硬化是肝细胞癌的另⼀个常见原因。吸烟和同时感染⼈类免疫缺陷病毒也可促进肝细胞癌的发⽣。
抗病毒可有效降低肝细胞癌的发病率，但不能消除风险19。与⼲扰素⽆效的HCV感染者相⽐，在有持续病毒学应答的感染者中，肝细胞癌风险从6.2%降⾄1.5%20。据报道，接受直接抗病毒药的HCV感染者的肝细胞癌风险降低21。这些患者通常⽐接受⼲扰素的患者有更严重的纤维化22。除了肝病的病因之外，⽬前尚⽆已知可降低肝细胞癌发病率的药物。
监测
癌症监测旨在早期发现肿瘤，增加根治机会，提⾼⽣存率。然⽽，尚⽆⾼质量的随机对照试验评估肝
硬化患者的肝细胞癌监测效果。⼀项研究突显了开展此类试验的难度，因为99%的患者拒绝承担被随机分配到⾮监测组后⾯临的风险23。尽管如此，数学模型24、低质量的临床试验（有⽅法学局限性）25以及更重要的是队列研究26的荟萃分析均显⽰肝癌监测具有⽣存获益。这⼀证据⽀持各个重要肝病专业学会提出的监测建议27-29。肝癌监测最近⾯临的批评包括⾮随机研究表明监测的净获益⼩，⽽假阳性结果造成的危害增加30，以及疾病特异性死亡率并⽆降低31。监测的⽬标⼈是肝硬化患者，⽆论其病因如何。肝硬化患者中肝细胞癌的年发病率超过1.5%，⽽这个是使监测符合成本效益的阈值32。肝硬化合并晚期肝功能障碍的患者⽆法接受根治，因此不是监测的⽬标⼈。这个不适⽤于因肝功能障碍⽽适合肝移植的患者。对移植等候名单上的患者进⾏监测的⽬的是确保患者未发⽣根据既定标准使其不再适合肝移植的肿瘤。
⼀些⽆肝硬化的肝病患者也应纳⼊监测项⽬。慢性HBV感染者的肝细胞癌风险因地区不同⽽异（⾮洲和亚洲的风险⾼于其他地区），并因以下因素⽽增加：年龄增长、男性、肝纤维化、⾼⽔平病毒复制、基因型C和肝细胞癌家族史33。⽬前有多个⽤于量化风险的评分系统，但均未得到⼴泛认可，原因是跨地区的验证结果⽋佳34。慢性HCV感染合并晚期纤维化的患者（Metavir系统将其定义为F3或以上，Metavir系统的评分范围是F0～F4，评分较⾼表⽰纤维化较严重，参见补充附录表S1，补充附录与本⽂原⽂可在获取）35⾯临的风险⾜够⾼，应进⾏监测。虽然肝细胞癌可能发⽣于⽆肝硬化的NAFLD患者，但实际风险未知，⽽且很可能⾮常低。在开发出识别风险增加患者的⽅法之前，不建议对⽆肝硬化的NAFLD患者进⾏监测。
推荐采⽤的监测⽅法是每6个⽉进⾏1次腹部超声检查，同时测定或不测定⾎清甲胎蛋⽩⽔平。检查结果受操作者影响，其灵敏度为47%～84%，特异度⾼于90%36。超声检查对肥胖患者的监测性能存在问题。计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）作为监测⼯具的作⽤尚不清楚。液体活检中的循环肿瘤DNA突变分析已成为早期检测肝癌的潜在新⼯具37，但其性能尚未确定。
诊断
在肝硬化患者中，肝细胞癌可通过影像学技术诊断（图2），因为肝细胞恶变过程中发⽣⾎管转变，其中良性病变（例如再⽣结节和发育不良结节）由门静脉系统分⽀供⾎，⽽恶性结节由肝动脉供⾎38。上述转变将转化为CT或MRI增强扫描中的独特模式，即动脉相超增强，静脉相或延迟相洗脱。对于结节直径⼤于1 cm的肝硬化患者，上述模式诊断肝细胞癌的灵敏度为66%～82%，特异度⾼于90%39。肝脏影像学报告和数据系统（Liver Imaging Reporting and Data System）利⽤这些和其他特征，根据肝脏结节是肝细胞癌的可能性对其进⾏了分类40。主要位于欧洲27和亚洲28的专家中⼼也运⽤超声造影检查了确定肝脏结节的特征，但其精确的诊断作⽤仍在研究中。对于影像学检查中模式不明确的结节或⽆肝硬化患者的结节，疾病诊断有赖于活检。
图2. 肝硬化患者肝脏结节的诊断流程
该流程改编⾃欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver）指南27。肝硬化
患者的肝细胞癌可采⽤影像学技术，根据结节⼤⼩和影像学模式进⾏诊断。如果直径⼩于1 cm的结节在12个⽉后⼤⼩保持稳定，则应考虑恢复6个⽉1次的常规监测。美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases）指南建议，对于不明确的结节，随访影像学检查可作为活检的可能的替代⽅法29。
为有⼩结节的患者建⽴组织学诊断可能具有挑战性，但⼀组免疫染⾊标志物（磷脂酰肌醇蛋⽩聚糖-3、热休克蛋⽩70和⾕氨酰胺合成酶）提⾼了诊断的准确度41。结节直径⼩于1 cm的肝硬化患者应每3～4个⽉进⾏1次超声监测，如果结节⼤⼩在12个⽉后保持稳定，可考虑恢复常规监测27。
分期
由于⼤多数肝细胞癌患者合并肝病，因此对于肝硬化患者，必须权衡肿瘤的获益和药物⼲预的潜在危害。肝细胞癌中的复杂性要求我们采⽤多学科⽅法，结合肝病学、肝胆外科、病理学、肿瘤学、放射学（诊断和⼲预）和专科护理等⽅⾯的专业技能。为了正确估计⽣存期，分期系统不仅必须量化肿瘤负担，还必须量化肝功能障碍的程度和患者的体能状态。
1999年提出的肝癌巴塞罗那（BCLC）分期对上述各部分进⾏衡量42，是⽬前应⽤最⼴泛的分期系统43。该分期获得临床实践指南27,29的⽀持，并且是肝细胞癌临床试验设计的公认基
准27。该分期将患者分成五期，并为每个分期提出建议（图3）。除此之外还有其他分期系统（例如⾹港肝癌分期系统[Hong Kong Liver Cancer staging system]44和意⼤利肝癌项⽬[Cancer of the Liver Italian Program]45），但它们的应⽤仅限于某些地区。
上海南洋电机图3. 肝细胞癌的临床流程
上述流程是基于肝癌巴塞罗那分期（该分期将患者分成五期）和欧洲肝脏研究学会指南27,43。图中绘制的是采⽤推荐的情况下，每个分期的估计⽣存期。仑伐替尼试验未纳⼊肿瘤的肝占位≥50%的患者，也未纳⼊发⽣胆管或门静脉主⼲侵犯的患者。⼆线均未在接受过仑伐替尼的患者中进⾏试验。瑞⼽⾮尼在索拉⾮尼副作⽤可接受的患者中进⾏了试验，雷莫芦单抗在⾎清AFP⽔平≥400 ng/mL的患者中进⾏了试验。美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）是⼀个五分量表，较⾼评分反映较严重失能。HCC表⽰肝细胞癌。
肿瘤负荷利⽤横断⾯影像学检查，根据结节数量和⼤⼩以及是否有⼤⾎管侵犯或肝外扩散进⾏量化。对于肝功能障碍评估，传统的Child–Turcotte–Pugh评分（补充附录表S2）46提供了主观评估结果，但未能充分反映肝功能储备。替代⽅案包括终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease）47和⽩蛋⽩-胆红素分级48。这些评估⽅法均有局限性，但区分保留肝功能的患者和较晚期肝病患者⾄关重要。在临床实践中，保留肝功能的患者指的是患代偿性肝病（即⽆腹⽔）49，并且Child–Turcotte–
Pugh评分为A（范围，A～C，C⽐A的肝功能障碍严重）的患者。这些患者在疾病各个分期的结局均最好。患者的总体健康状况，以及在⽆须他⼈帮助的情况下完成某些⽇常⽣活活动的能⼒通过美国东部肿瘤协作组体能状态进⾏衡量，这是⼀个五分量表，较⾼评分反映较严重失能50。
临床
外科
最适合切除术的是有早期（BCLC分期0或A）单发肿瘤（不论肿瘤⼤⼩如何）、体能状态良好、肝功能保留良好并且⽆临床显著门静脉⾼压的患者51。这些患者接受切除术后的5年⽣存率超过60%，且术后死亡率低（＜3%）；5年时多达70%的患者有肿瘤复发52。尚⽆任何经证明可减少复发的辅助53。在接受切除术的患者中，尽管基因标记的应⽤改善了预后分
gb2626-2006层12，但该⽅法尚未成为常规临床实践的⼀部分。近期⼀项⾮对照研究纳⼊的是患早期肿瘤，并且正在接受直接抗病毒药的HCV感染者，结果表明切除术或消融术后肿瘤复发的患者⽐例出乎意料地⾼54。之后的研究55（包括荟萃分析）未能证实这些结果56，因此我们需要更多数据来确定这些药物是否有利于肿瘤复发。
肿瘤负荷有限但不适合切除术的患者可进⾏肝移植。肝移植除移除肿瘤之外，还具有根治肝病的优点。
肝移植⽶兰标准（即直径≤5 cm的单发结节，或者直径均≤3 cm的最多3个结节）是肝细胞癌患者的基准57，已被器官共享联合⽹络（UNOS）采纳。肿瘤侵犯⼤⾎管或肝外扩散是肝移植的禁忌证，因为肿瘤复发的风险⾼。符合⽶兰标准的肿瘤患者接受肝移植后，5年⽣存率为60%～80%，10年⽣存率为50%，移植后肿瘤复发率低于15%。不符合⽶兰标准的肿瘤患者接受肝移植后结局较差58。对等候名单上的患者采取新辅助（⼀般是消融术或经动脉）是符合成本效益的⽅法，在中位等候时间超过6个⽉的情况下可减少肿瘤进展导致的脱落⼈数59。UNOS允许通过这些⽅法将超过⽶兰标准的某些肿瘤降低分期（即通过降低肿瘤负荷的⽅式达到⽶兰标准），从⽽使之前不适合肝移植的患者适合肝移植。边缘供肝和活体捐献扩⼤了可供移植的器官库。然⽽，供者和等待名单上患者之间的⼈数差距仍然是肝移植的主要限制因素。
肿瘤消融术
不适合⼿术的0或A期肿瘤患者被推荐接受消融术27,29。主要⽅法是影像引导的经⽪射频消融术，通过诱导肿瘤内⾼温的⽅式实现肿瘤坏死。肿瘤坏死程度与肿瘤⼤⼩呈负相关，肿瘤直径⼤于3 cm的情况下，坏死程度显著下降。与切除术相⽐，消融术并发症较少，但对较⼤肿瘤的局部控制效果较差。对于有直径⼩于2 cm的单发肿瘤，且位于肝实质内有利位置的某些患者，射频消融术与切除术均可作为推荐的⼀线60。其他消融术包括微波消融、冷冻消融和⼄醇注射。外照射放疗是安全的，但需要随机对照试验来确定其在肝细胞癌中的疗效和作⽤。
经动脉
中期肿瘤（BCLC B期）患者应考虑经动脉。主要的⽅法是经动脉化疗栓塞术（TACE），该⽅法需要在动脉内输⼊细胞毒物，然后⽴即栓塞肿瘤的供⾎⾎管。邻近的⾮肿瘤性肝组织通常不受TACE的影响，因为与肿瘤不同，其供⾎主要来⾃门静脉。两项随机对照试验以及⼀项包括阳性和阴性试验的荟萃分析显⽰，TACE与最佳⽀持相⽐具有⽣存获
益61。包括101项研究，12,372例患者的⼀项TACE系统综述表明客观缓解率为52.5%62。与TACE相关的死亡率低于1%，⼤多数死亡原因是肝衰竭62，这⼀发现强调指出肝癌中正确选择患者的重要性。失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。有证据表明，使⽤药物洗脱珠进⾏的TACE具有与常规TACE相似的抗肿瘤活性，且副作⽤较少，⽽⾮载药栓塞（bland栓塞）的应
⽤有较⼤争议。TACE的中位⽣存期为26～40个⽉，具体取决于患者选择是否适当63,64。TACE联合索拉⾮尼（丝氨酸-苏氨酸激酶Raf-1和B-Raf，以及⾎管内⽪⽣长因⼦受体[VEGFR]和⾎⼩板源性⽣长因⼦受体-β[PDGFR-β]的受体酪氨酸激酶活性抑制剂）或布⽴尼布（brivanib，VEGFR和成纤维细胞⽣长因⼦受体抑制剂）全⾝性未改善患者⽣存63,65。
选择性体内放疗（SIRT）是另⼀种经动脉⽅法，常⽤于BCLC B期肿瘤患者。其⽅法是动脉内输⼊放射性同位素钇-90微球。与TACE不同，SIRT不包括⾁眼可见栓塞步骤（macroembolic step）。
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钇-90产⽣的辐射是其抗肿瘤活性的机制。尚⽆随机3期临床试验⽐较接受TACE和SIRT患者的⽣存期，但⼤量队列和回顾性研究表明SIRT是⼀种安全的⽅法，其客观缓解率与TACE相似66。在晚期疾病（即BCLC C期）患者中评估SIRT的3期临床试验表明，SIRT与索拉⾮尼相⽐患者⽣存⽆改善，并且SIRT联合索拉⾮尼与索拉⾮尼单药相⽐患者⽣存⽆改善67-69。
全⾝性
全⾝性推荐⽤于晚期疾病（BCLC C期）患者或经动脉后发⽣进展的中期疾病（BCLC B期）患者。在关键评估索拉⾮尼肝细胞癌的随机⽅案（SHARP）试验中，安慰组患者的⽣存期为7.9个⽉，索拉⾮尼组延长⾄10.7个⽉70。该药物的安全性和中等疗效在亚太地区患者中得到验证71。索拉⾮尼是美国⾷品药品管理局（FDA）批准的肝细胞癌第⼀种全⾝物，也是其标准⼀线。之后的3期试验评估过多种药物和其他⽅法，其中⼤部分作为⼀线未能获得优于或类似于索拉⾮尼的疗效；⽽且作为⼆线未能达到超过安慰剂的患者⽣存期。上述药物和⽅法包括厄洛替尼72、布⽴尼布73,74、舒尼替尼75、linifanib76、依维莫司77、聚⼄⼆醇化精氨酸脱亚胺酶（ADI-PEG20）78、SIRT67-69、肝动脉灌注化疗79、多柔⽐星80,81和FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙[亚叶酸]和奥沙利铂）82，以及⽤于MET过表达患者的tivantinib83（图4）。抗肿瘤活性不⾜、肝硬化背景下的毒性和患者选择不当被认为是上述失败的原因。之前索拉⾮尼⼀直是唯⼀有效的⼀线⽅案，直⾄仑伐替尼（另⼀种多激酶抑制剂）在⾮劣效性试验中显⽰出抗肿瘤活性84。仑伐替尼组
的中位⽣存期为13.6个⽉，索拉⾮尼组为12.3个⽉。仑伐替尼组的3或4级不良事件包括⾼⾎压（仑伐替
尼 vs. 索拉⾮尼，23%vs. 14%）、体重减轻（8% vs. 3%）和掌跖红肿疼痛（3% vs. 11%）。FDA 2018年批准仑伐替尼⽤于肝细胞癌。
图4. 3期试验中评估的晚期肝细胞癌全⾝性
ADI-PEG20表⽰聚⼄⼆醇化精氨酸脱亚胺酶-20、HAIC表⽰肝动脉灌注化疗、SHARP表⽰评估索拉⾮尼肝细胞癌的随机⽅案，SIRT表⽰选择性体内放疗。
近年来，新的、有效的肝细胞癌全⾝性试验取得了实质性进展。瑞⼽⾮尼也是多激酶抑制剂，在索拉⾮尼期间发⽣肿瘤进展的患者接受瑞⼽⾮尼后，与安慰剂相⽐延长了⽣存期，从7.8个⽉延长⾄10.6个⽉85。瑞⼽⾮尼的安全性与索拉⾮尼相似，与安慰剂相⽐，瑞⼽⾮尼使患者死亡风险降低37%，成为美国FDA批准的第⼀种⼆线药物。在安慰剂对照试验中，作为⼆线显⽰出疗效的其他药物包括卡博替尼86和雷莫芦单抗87。卡博替尼是包括VEGFR、MET和AXL在内的受体酪氨酸激酶抑制剂，与安慰剂相⽐降低了患者死亡风险（风险⽐，0.76）；卡博替尼和安慰剂组中3或4级不良事件（主要是⾼⾎压和掌跖红肿疼痛）的发⽣率分别为68%和36%。雷莫芦单抗试验纳⼊了基线甲胎蛋⽩⽔平≥400 ng/mL的患者。开展本试验的基础是先前⼀项阴性试验的事后分析结果提⽰雷莫芦单
抗对该亚组有疗效88。VEGF受体-2抗体雷莫芦单抗与安慰剂相⽐改善了患者⽣存（死亡的风险⽐，0.71），且毒性可控。
肝细胞癌接受免疫的临床获益正在显现。对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋⽩-4（CTLA-4）抑制剂tremelimumab开展的⼩规模2期试验表明，患者的部分缓解率为17.6%89。在接受索拉⾮尼后发⽣疾病进展或不可接受的不良事件的患者中，⼀项单组2期试验表明，细胞程序性死亡蛋⽩-1（PD-1）免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗使患者达到了15.6个⽉的中位⽣存
期90,91。根据《实体肿瘤疗效评价标准》（RECIST），总缓解率为14.3%，此外在有缓解的患者中，55%的缓解持续时间超过12个⽉92 。这些缓解数据促使美国FDA依据加速审批项⽬批准了纳武利尤单抗。另⼀种PD-1抑制剂帕博利珠单抗的2期试验显⽰了相似的缓解率（17%），但⽣存期较短（中位数，12.9个⽉）93；2019年初，帕博利珠单抗⼆线的相关3期试验并未显⽰出超过安慰剂的总⽣存期或⽆进展⽣存期（两个主要终点）94。纳武利尤单抗后的肿瘤缓解与⽣存期相关91，这强调指出需要为疗效选择准确的⽣物标志物。仔细选择最有可能达到缓解的患者可使其他患者免受不必要的毒性作⽤。使⽤PD-1配体-1染⾊预测纳武利尤单抗后的缓解情况未取得良好效果90，肿瘤突变负荷等替代预测因素正在研究中。靶向联合免疫检查点抑制剂已在1期试验中进⾏了评估，其中包括仑伐替尼联合帕博利珠单抗95以及阿特珠单抗联合贝伐珠单抗96，缓解率分别为46%和32%。正在进⾏中的免疫疗法3期试验将确定它们在肝细胞癌临床中的作⽤。
未来展望
肝细胞癌导致的死亡⼈数增多越来越令⼈担忧3。⼈们希望HBV疫苗的普遍接种、HCV感染治愈率的提⾼和肝癌监测的改进将减轻这⼀负担。肝细胞癌是⼀种复杂的疾病，常与肝硬化相关；需要通过专科门诊的多学科⽅法来最⼤限度地影响病程。肝细胞癌的临床在过去10年
中有所改进，尤其是晚期患者的。其他领域仍缺乏有效的⼲预措施，例如肝硬化患者的化学预防以及切除术或消融术后的辅助。3期试验显⽰疗效的全⾝物不断增多，随之⽽来的挑战是确定序贯全⾝性的顺序，以最⼩的毒性和成本使临床获益最⼤化。联合及疾病较早期使⽤全⾝物的前景将影响未来⼀个时期的肝细胞癌研究计划。
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Dr. Villanueva reports receiving consulting fees from Health Advances, GroupH, Gerson Lehrman Group, Bayer Healthcare, Nucleix, Fujifilm Wako Diagnostics, Guidepoint, and NGM Pharmaceuticals, receiving donation of supplies by Champions Oncology, receiving lecture fees from Exelixis and advisory board fees from Exact Sciences, and holding patent no.
US13124487 (on compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and the
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译者：侯海燕，NEJM医学前沿
校对：照⽇格图，NEJM医学前沿
作者信息
比高犬Augusto Villanueva, M.D., Ph.D. From the Liver Cancer Program, Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Tisch Cancer Institute, Graduate School of Biomedical Sciences, and the Division of Hematology and Medical Oncology, Department of Medicine, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York. Address reprint requests to Dr. Villanueva at the Division of Liver Diseases, 1425 Madison Ave., Box 1123, Rm. 11-70E, New York,NY10029,*******************************.
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