体外反搏作用的新机制、临床应用问题与欧美指南解读（全文） 一、 前言
体外反搏（External Counterpulsation,ECP）冠心病始自上世纪60年代初，由美国哈佛大学Soroff教授等设计及研制，目的是在心脏供血的舒张期把肢体血液驱回心脏，增加心脏舒张期灌注，改善心肌缺血。但当时研制的反搏装置其舒张期反搏波振幅不高，疗效不够满意。1980年，以中山医科大学为主的课题组联合广东省的科研单位，成功研制具有我国自主知识产权的增强型体外反搏装置（Enhanced External Counterpulsation, EECP），在心室舒张期，通过对小腿、大腿及臀部的序贯加压，使舒张期反搏波压力升高至150～170mmHg，在冠心病中取得显著疗效。事实上，目前国内外不同生产厂家研制开发的ECP装置，多属于增强型，应称为EECP。故EECP可泛指“体外反搏”。由中山大学研制的EECP自1994年获得美国FDA批准，进入美国市场并投入临床应用，2000年美国政府医疗保健财政管理局（HCFA）批准EECP的费用可以在Medicare（美国居民65岁以上享受政府资助的医疗保险）报销。
30多年来，EECP的发展经历了曲折发展的历程，特别是经过近10多年来的探索，体外反搏的作用新机制不断被发现，又不断被论证；基于体外反搏新理论的新型设备即将动滑轮的支点
被开发应用；体外反搏应用的循证医学证据逐渐增多；随着“首届国际体外反搏学术交流大会（2006）”在中国广州的成功召开，国际上对体外反搏（EECP）项目的兴趣日渐浓厚，认识也逐渐加深。表明EECP这项具有我国完全自主知识产权的无创、安全、有效和简便的手段，已经重新被纳入学术视野而受到应有的重视和关注。尽管中国是EECP的技术发源地，但近10多年来国外（特别是美国）在EECP的临床研究方面已经远远走在我国的前面。因此，了解体外反搏的发展现状和新机制，不仅有利于促进体外反搏疗法在临床的正确与合理应用，还有助于促进中国学者自身对体外反搏项目的认识与反思，推动体外反搏项目在国内的健康发展。二、 体外反搏作用的新机制（一）体外反搏时的血流动力学特征及其对血管内皮细胞作用的生物力学基础 体外反搏是在心脏舒张期序贯地加压于小腿、大腿和臀部，驱动血液向主动脉返流，产生舒张期增压波。由此出现的双脉动血流是体外反搏独特的血流动力学特征。反搏过程中双脉动血流，既增加组织器官的血液灌流，又提高了血流切应力。这种双脉动方式及其强度对动脉系统的作用是其他方法不可能实现的。在急性心肌缺血动物模型上,已经观察到体外反搏对犬头臂干动脉的切应力的影响，证实随着反搏时间的延长，心肌缺血犬头臂 干动脉切应力的正向峰值、负向峰值、平均切应力和切应力的变化范围均显著增加，其中脉动切应力可高达40－50dyn/cm2。
体外反搏的双脉动血流及其切应力刺激对血管内皮的生长和损伤修复所带来的影响程度和范围目前还不十分清楚，但有两点可以肯定：其一，体外反搏增加了血流速度和切应力；其二，切应力的增加能促进血管内皮细胞合成并分泌、表达一系列有利于血管内皮修复、抗氧化、抗动脉粥样硬化损伤的生物活性物质。与此同时，血管内皮细胞被拉长，其长轴与流场方向趋向一致这种变化与切应力大小和持续时间有关。这种形态结构的变化可能是其功能变化的基础。
（二）体外反搏对冠状动脉侧支循环的影响及其促血管新生作用
EECP显著提高舒张期冠状动脉灌注压，可直接使原已存在的血管吻合支开通，建立侧支循环；EECP引起的高切应力可直接促使血管内皮细胞释放生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）、纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等，现认为HGF的促血管新生作用较VEGF更强大。血管生成和血管新生是一极其复杂的病理生理过程，这些生长因子及NO在此过程中可能起重要作用。新生的血管发生重构，最终形成具有功能的侧支循环，其始动因素仍是切应力。
（三）体外反搏改善血管内皮功能
体外反搏冠心病机制过去主要认为是提高灌注压力，促进侧支循环，改善组织供血，改善血液流变学的异常。随着血管医学研究的飞速进展和长期的体外反搏应用实践，发现体外反搏的作用不仅仅在改善血流动力学效应本身。体外反搏提高血流切应力（即血流作用于血管壁的摩擦力），作用于血管内壁，导致血管内皮细胞形态与功能发生一系列良性变化，从而调动血管内皮细胞功能的修复及抗动脉粥样硬化，这是体外反搏冠心病的另一重要机制。
在正常生理动脉血流切应力（＞15dyn/cm2）的作用下，血管内皮细胞呈梭形，排列整齐，其长轴与血流方向一致，所分泌的活性物质具有血管舒张、抗氧化、抗凝血/纤溶等抗动脉粥样硬化的作用，此为抗动脉粥样硬化的表型（phenotype）；反之，在动脉血流切应力低（＜4dyn/cm2 的情况下，血管内皮细胞呈多角形，排列不规则，主要分泌缩血管物质、炎症介质及粘附分子等，在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起重要作用，是促动脉粥样硬化表型。运动促进全身血流加速，使血流切应力提高。长期运动锻炼用于心血管病的康复与预防已有多年历史。20世纪90年代以来运动医学的研究进一步证实：运动是通过提高血流切应力，促进血管内皮细胞功能，实现血管的保护和修复。通过运动防治动脉硬
化体现回归自然，是非常合理的。然而运动并不适用于所有的人，有一定限制性。 体外反搏在心室舒张期通过对下肢进行序贯性加压，可驱动血液形成双脉冲而灌注全身，压力高，血流速度快，可明显地提高血流切应力（即血流作用于血管壁的摩擦力），起到与运动相同的作用，使血管内皮细胞形态与功能发生一系列良性变化，从而保护血管内皮细胞，促进其修复，以发挥抗动脉粥样硬化的作用。 近10余年国内外学者通过临床或动物实验，发现体外反搏时血流切应力增高，测定血液中PGI2、NO、t-PA、SOD等抗动脉粥样硬化物质显著增高；TXB2、ET-1、AngⅡ、ACE、MDA等致动脉粥样硬化物质显著降低，证实EECP具有保护血管内皮功能的作用。EECP可使严重冠心病患者血中的NO水平迅速升高达正常水平，并呈剂量依赖性。EECP抑制氧化应激。几小时的EECP即可使血中氧化应激标志物直线下降。目前尽管对EECP抑制氧化应激的机制尚不清楚，但活性氧可直接灭活NO，因此推测，这是EECP升高NO的另一条途径。研究已证实，AngⅡ可引起氧化应激，灭活NO。EECP可使冠心病患者血中的AngⅡ水平显著下降，从而提高NO水平。三、 体外反搏临床应用的若干问题与欧美指南解读苯酚丙酮 自1998年1月，美国匹兹堡大学研究生院建立了“国际EECP病人登记中心（IEPR）”，系 统开展EECP的基础与临床研究。继美国之后，德、日、印尼、英、印度、以列、沙特阿拉伯等20余个国家亦相继开展了EECP冠心病、心力衰竭等疾病的研究。迄今为止，在美国和我国已经相继完成了3个与体外反搏有关的大型临床试验，即MUST－EECP（The Multicenter STudy of Enhanced External CounterPulsation）研究,PEECH（Prospective Evaluation of EECP in Congestive Heart Failure）研究和RECC（Research of Enhanced External Counterpulsation in Coronary artery Disease）研究。从循证医学的角度，证明了体外反搏在冠心病、心绞痛病人的确切疗效和对部分心力衰竭病人的有益作用。基于EECP循证医学的良好证据，2002年美国ACC/AHA正式将该疗法纳入冠心病心绞痛的临床指南，成为确立EECP临床应用地位的历史性标志。
在美国ACC/AHA发表的冠心病防治指南中，EECP被归入IIb类适应症，作为对慢性稳定性心绞痛患者药物疗效差且不具备血管重建适应症的替代手段。从指南所指的适应症可以发现，这部分病人的病情本身就很“顽固”，多属于在临床上的无选择（No－option）病人，这部分病人对常规药物和血管重建的反应本身很差，采用EECP能取得一定的效果已属不易。客观来讲，在此类病人中进行EECP疗效的评价，实在很难全面反应出EECP疗法的真实面貌和优越性。2002年美国ACC/AHA指南关于EECP建议的
发布，基本上是根据EECP在美国的第一个临床试验结果（MUST-EECP），资料来源的样本容量有限，入选病人一般病情较重，冠脉病变比较复杂，而且当时EECP国际注册的病例尚未开展。因此，如果将目前15000多例的EECP国际注册病例考虑进去，结果应更加客观，也更加乐观。
(一)国际EECP注册研究
国际EECP注册（International EECP Patient Registry，IEPR）于1998年正式启动，第一期（IEPR－1）共纳入慢性心绞痛病人共5056例（1998－2001），病人分别来自140间医疗中心（美国119个，国际21个）。第二期到2004年已经纳入注册（IEPR－2）的病人有2917例（2002－2004），由美国95个医疗单位提供。IEPR－1主要重点关注心绞痛、生活质量和临床终点事件指标等，IEPR－2则偏重于探讨体外反搏在轻－中度心功能不全病人应用的可能性。病人入选后均接受EECP标准方案（共35小时，持续约7～8周）。
从已经获得的临床资料分析，尽管更深入的临床疗效证据还在进一步采集中，但EECP对部分冠心病人的疗效已比较确切。存在II～IV级心绞痛，冠脉狭窄/阻塞的病理改变不适合采用任何血管重建手术的病人，均可从EECP中获益。能从EECP中获益的病人还包括：严重、弥漫性冠脉病变、持续性心绞痛、严重的无症状心肌缺血、症状严重但血
管重建手术风险较高者（老年，合并糖尿病，冠脉解剖异常，肾功能不全，肺部疾病等）。PEECH还研究证实，尽管前后分析耗氧的指标（VO2）变化无显著性，但EECP可显著改善病人的运动耐量和生存质量。
（二）EECP的适应症和禁忌症工笔画特殊技法
中华企管网 本文所指的适应症和禁忌症是基于美国FDA批准的临床限定范围。事实上，我国应用EECP的应用指征相对较宽，而且经验更为丰富，除冠心病、心绞痛以外，脑中风后遗症、突发性耳聋、视网膜中央动脉栓塞等也可以从EECP中获益，各地都有很多的临床病例研究资料。近年来，随着EECP应用基础研究的深入，EECP在防止血管内皮功能损伤、阻抑动脉粥样硬化损害等方面也获得了许多实验证据，EECP可以作为冠心病标准以外的重要补充手段，并可能获得药物、介入和外科手术难以达到的效果，大规模和深入的临床观察正在进行当中。
EECP应用的临床指征：
1、 对药物和血管重建术疗效不佳的心绞痛（CCS分级II～IV级）；
2、 轻～中度心功能不全（NYHA分级II～III级）
EECP应用的临床禁忌：
1、 心律失常且对体外反搏设备的心电触发系统有明显干扰者；
2、 失代偿性心衰（如CVP>7mmHg，肺水肿）；
3、 控制不良的高血压（Bp>180/110mmHg）；
4、 严重的主动脉瓣关闭不全；
5、 严重的下肢血管病变；
6、 需要进行外科的主动脉瘤；
7、 2个月内发生的下肢血栓栓塞性脉管炎；
8、 下肢深静脉血栓形成；
9、 存在出血倾向，或INR≥3.0的服用华法令者；
10、妊娠
实际上，体外反搏可以应用于任何没有禁忌证的慢性心、脑缺血性病人。需要说明的是，尽管国外学者主张轻～中度心功能不全患者也可以接受EECP并从中获益，但国内体外反搏专家的观点还是比较趋于审慎，特别是在监护和应急处理条件欠佳的EECP室（中心）。
（三）EECP中的常见临床问题
1、老年患者
冠心病人中，绝大部分年龄较大。根据国外EECP研究随访资料，老年病人接受EECP的临床获益与年龄偏小者没有差异。EECP是一项无创伤性和风险较低的临床辅助手段，因此可安全地应用于老年病人。
2、糖尿病
EECP可安全应用于冠心病合并糖尿病的患者。IEPR研究证实，72％合并糖尿病和75％无合并糖尿病的患者，经EECP后1年随访的临床终点事件无显著差异。但由于糖尿病人易于出现末梢血管损害，在EECP中应注意保护下肢皮肤，防止皮肤擦伤和慢性皮肤溃物形成。
3、心力衰竭
fgf 一项多中心临床研究证实，EECP可增加心衰患者的运动耐量、改善心功能状态、提高生存质量。在获益的心衰病人中，70％有缺血性心肌病。在IEPR研究中，15％的患者在接受EECP时，LVEF≤35％。在完成EECP疗程后，72％的病人心绞痛明显改善。因此，在充分药物的基础上，心功能II～III级的稳定期病人，可以接受EECP。
4、PCI与抗血小板、抗凝
25th hour 对于接受PCI手术的适应症病人，可根据PCI手术的介入经路，选择EECP开始的时间。一般而言，经股动脉穿刺进行PCI的病人，可在术后一周开始EECP，而经过上肢动脉行介入诊断或/和者（如桡动脉、尺动脉和肱动脉入路），可在术后3天后开始。
对于常规接受抗血小板、抗凝的PCI术后病人接受EECP的不良反应，目前还缺乏大规模的临床资料。根据我们的临床经验，PCI术后常规服用阿司匹林和氯砒格雷的病人，体外反搏并不增加出血的风险。当然，正在接受“三联抗凝、抗血小板（阿司匹林、氯砒格雷和低分子肝素注射）”的病人，不宜开始体外反搏。长期服用华法令且INR>3.0的病人，应予特别审慎。IEPR研究发现，有13％的病人在接受EECP时，INR在2.1±0.7范围，其中有9％的病人其INR>3.0。服用华法令的病人其一般临床病情较未服用者更重、更复杂。因此，尽管目前研究在服用和未服用华法令的人中，没有发现皮肤粘膜出血和其它并发症的差异，仍应在EECP中特别注意这类病人的皮肤损伤和出血倾向。
5、心房纤颤
根据IEPR－2的研究结果，在2304例的入组病人中，有74例（3.2％）房颤，且这类病人中心衰、LVEF<35％、慢性肾功能不全等所占比例较高，但在EECP疗效和依从性
方面（如中止、停用、心绞痛改善等与无心房纤颤者相似。一般而言，50～90Bpm的心率范围可以顺利地完成EECP。房颤病人体外反搏气囊不规则的充气和排气动作，可能增加患者的焦虑和不适感。如心率控制不佳（>100Bpm），可影响EECP的疗效。相反，过慢的心率（<50Bpm）也可导致病人的不适。因此，接受EECP且合并房颤的病人，应将心率控制在60～70Bpm为最佳。
6、EECP的疗程与疗效的关系
EECP的标准疗程是36小时（美国为35小时），可分为每天1～2h进行。一般持续时间约7～8周。过去我们推荐病人每年接受两个标准疗程的（上、下半年各一次），但具体EECP的最佳疗程如何确定，目前还缺乏大规模的临床研究资料。在中山大学附属第一医院的体外反搏中心，不少病人已经连续接受EECP100多小时以上，并显示出某些预期以外的效果，如FMD显著改善等。因此，如果病情允许，可以尽量建议病人接受较长时间的EECP，特别是PCI术后的病人。
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