论著第一次世界大战地图
替诺福韦的合成工艺改进
刘 嘉 , 李 科 , 孙海玲 , 冯继禄 (第二军医大学药学院药物化学教研室 , 上海 200433 作者简介 :刘嘉 (1980 , 男 , 硕士研究生 . E m ai:l nudt_li u ji a @hot m ai. l co m
:l @si na . m
摘要 目的 :改进替诺福韦的合成工艺 。 方法 :以亚磷酸二乙酯和多聚甲醛经缩合 、 酯化得到对甲苯磺酸羟 甲基磷酸二乙基酯 (4 。 另以缩水甘油合成碳酸丙烯酯 , 与腺嘌呤反应得到 9 (2 羟丙基 腺嘌呤 (7, 在叔 丁醇钠作用下与 (4 经缩合 、 水解等反应制得抗病毒药物替诺福韦 。 结果 :优化后的制备工艺成本低 , 操作 简便 , 对环境污染减少 。 结论 :新工艺的产率达到 30%, 适合工业生产 。 关键词 替诺福韦 ; 合成 ; 工艺改进 中图分类号 :R914 文献标识码 :A 文章编号 :1006-0111(2021 01-0031-03
I mprove m ent of synthetic process of tenofovir
L I U Ji a , L I K e , S UN H ai ling , FENG Ji l u (D epart m ent o fM ed ici na l Chem istry ,
Schoo l of phar m acy , SecondM ilitary M ed i ca lU n i versity , Shangha i 200433, Ch i na
AB STRACT O b jective :T o i m prove the synthe ti c process of teno f ov ir . M eth ods :P t o luenes u lfonic ac i d diethoxyphosphoryl me t hy l ester(4 w as prepared from d i ethy l phosphate and parafor m a l dehyde by condensa tion and este rifica ti on . 9 (2 hydroxy propy l aden i ne (7 w as synt hesized by reacti on o f aden i ne and propy lene ca rbonate . In presence o f (C H 3 3CON a , co m pound (7 was connected w ith compound (4, and then hydro l y zed to teno fov ir . R esu lts :T he technique w as s uccessfull y i m proved due t o its l ow co st , easi e r opera ti on and less po ll u ti on to the env iron m en t . Conclusion :The overall y ield o f t he i m proved synthetic process was 30%, wh ich is m ore suitable fo r i ndustria l producti on . K EY W ORDS
tenofov ir ; synthesis ; techn ica l i m prove m ent
替 诺福 韦酯 (teno fov ir d isoprox il fum ara te , 替 诺福韦双 异 丙酰 氧基 甲酯 富 马酸 盐 , 化 学名 为 (R [[2 (6 氨基 9H 嘌呤 9 基 ] 1 甲 基乙氧基 ]甲基 ]膦酸双 (异丙酰氧基甲基 酯
富马酸盐 , 是一 可口服的开环 核苷酸 单膦酸 酯的前 药 , 结构 式如 图 1(1 所 示 , 口 服 吸 收后 迅 速 转变 成 替 诺福 韦 (P M P A, 2
[1]
。 P M PA 被 证实对人 类免疫缺 陷病
毒 H I V 及其他逆转录酶病毒具有广谱的抗病毒活 性 , 已于 2001年经美国 FDA 批准用于临床艾
滋病的药物 [2]
。另外替诺福韦酯 正在进行针对慢 性乙型肝炎病毒 H BV 感染的临床试 验
山西财政厅
[3]
, 希望作
为抗乙型肝炎的一线药物或与其他 抗乙型肝 炎药物联合应用。
文献 报 道 P M PA (2 的 合 成 路 线 主 要 有 两 条
[4~6]
: 以 (R 乳 酸异丁酯为原料 , 经羟基保护 ,
酯还原 , 磺酰化后与腺嘌呤缩合 , 经水解得带手性中 心开环核苷 , 以 D M F 为溶剂缩 合生成 (8, 再与三
甲基溴硅烷反应后水解得到粗品 (2, 经柱层析分 离后得到 (2 的纯品 , 此路线操作繁琐、 不 易控制 , 总收率低。 以腺嘌呤与碳酸丙烯酯缩合 , 在强碱 氢化钠的作用下发生缩合反应 , 经柱层析后水解获 得目标化合物。本实验改用较为温和的叔丁醇钠 , 避免了氢气的生成 , 适合工业生 产 , 且采用 水洗处 理 , 避免过柱损失 , 设计了如图 1所示路线 , 使得操 作简化 , 成本降低 , 提高了收率。 1 实验部分
1. 1 对甲苯磺酸羟甲基磷酸二乙基酯 (4 将亚 磷酸二乙酯 3(3 00g , 21mm o l, 多 聚甲醛 (0 83g , 27mm o l, TE A (0 4mL 和甲苯 (11m L 的混合 物回流反应 3h 后 , 冷却至 -10 , 缓 慢加入 TsC l (3 8g , 20mm o l 和 TEA (4 2mL , 滴毕 , 升至 室 温。反应 6h 后 , 停 止反应过
滤 , 滤 液用水和 饱和 NaC l 洗涤 , 无水 M gSO 4干燥 , 过滤 , 浓缩。得微黄 油状物 (4 (4 67g , 收率 72 5%, 直接用于下一 步反应。乙醇钠
1. 2 R 9 羟 丙基腺嘌呤 (7 将 5%Pd /C(1g , t (. 31
药学实践杂志 2021年第 27卷第 1期
中国行政区划改革物冷却至 -10 , 缓慢加入 S 缩 水甘油 (5 (10g , 0. 14m o l, 持续通入氢气 (约 2个大气压 4h , 至不
再消耗氢气为止 , 过滤 , 浓缩 , 得无油状物 (9. 6g , 收率 93%
六陈
。
图 1 替诺福韦酯的合成路线
将所得无油状物、 碳酸二乙酯 (20mL, 0. 16m o l 和 21%乙醇钠的乙醇溶液 (3mL 混合加热 , 蒸 馏乙醇 , 浓缩。在 20mmH g 下精馏 , 收集 120 的 馏分 , 得到无油状化合物 6(8. 9g , 收率 69% 。绞车滚筒
将腺 嘌呤 (10g , 74mm o l, D M F (30mL 和 N a OH (0. 05g 混合加热 , 于 120 , 滴加 (6 (8. 2g , 80mm o l, 回流 12h , 甲苯 结晶 , 得白 固体 7(12g , 收率 90. 4% 。 m p :192 ~195 。 [ ]20
D =+40. 5
(0. 5, 0. 1M HC l 。
1. 3 R 9[2 (二乙基膦酰甲氧基 丙基 ]腺嘌呤 (8 氮气保护下 , 将 (7 (1g , 5mmo l 加入 到无水 D MF(10mL 中 , 加热至溶解 , 降温至 20 , 固体 微小颗粒析出。 多次分批加入叔 丁醇钠 (1
2g , 12 5mm ol 至溶液黏稠 澄清 , 继续降温至 -10 , 缓慢滴加由 (4 (2 5g , 8mm ol 和 D MF(5mL 组成的混合液。 6h 后 , 停止反 应 , 浓缩 , 蒸除大部分 D MF 后 , 加入 C H 2C l 2(20mL 搅 拌 1h , 过滤 , 继续蒸除残余 D MF 。再加入 C H 2C l 2(20mL 稀 释 , 分别用水、 饱和 Na HCO 3溶液和饱和 N a C l 溶 液洗涤 , 无水 MgSO 4干燥、 过滤、 浓缩。柱层析分离 (C H 2C l 2 C H 3OH =30 1, 得白固体 (8 (0 54g , 收率 30% 。 1
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