简介
x射线机流感是一种严重的呼吸道病毒感染，由于每年的流行病和无法预测的大流行病，造成了大量的发病率和死亡率。
仅在美国，每年就有10-20%的人口受到流感病毒的影响，导致大约11万人住院，2万多人死亡，造成的损失估计达120亿美元。
自从1500年以来，世界发生了22次大流感，平均每25年发生一次。20世纪最近的几次流感分别是：1918年西班牙流感，造成全球2000-5000万人死亡；1957年亚洲流感(100-200万人死亡)，1968年香港流感(约70万人死亡)，以及1977年俄罗斯流感。
2002年11月，传染性非典型肺炎（简称SARS），29个国家报告临床诊断病例病例8422例，死亡916例。
2004年初，禽流感病毒，全球共有15个国家和地区的393人感染，其中248人死亡，死亡率63％。
2009年3月，在墨西哥暴发的“人感染猪流感”疫情，蔓延到214个国家和地区，导致近20万人死亡。
H7N9型禽流感是一种新型禽流感，于2013年3月底在上海和安徽两地率先发现。截至2015年01月10日 ，全国已确诊134人，37人死亡，76人痊愈。
从上述数据可知，“大流感”对人类具有无差别杀伤力。因此，人们想方设法解决流感病毒问题。
预防流感的主要方法是接种疫苗。然而，为大部分人口生产足够的疫苗需要6-8个月，并且疫苗储存期只有18个月，而且应该在接触病毒前至少四个星期注射才有效。并且，流感病毒随着季节变化而发生变异，这意味着每年需要生产一种新疫苗。
作为疫苗接种的替代品，抗病毒药物可以用于防治流感。其中，奥司他韦（Oseltamivir）是一款非常有效的抗流感病毒药物。 今天，小编将带领大家一起走进奥司他韦研究之路麦兜族1奥司他韦的发现
人们已经证实病毒包膜上的一些分子实体为药物喋血黑谷相互作用的潜在靶点，即M2蛋白、血凝素和神经氨酸酶(唾液酸酶)。 M2蛋白是病毒脂质包膜上的一个离子通道，它控制依赖pH的核糖核酸蛋白释放，从而导致病毒脱壳。
乙醇钠血凝素是一种表面糖蛋白，通过与呼吸道细胞膜上的唾液酸（1）末端残基结合，引发感染。然后它诱导细胞接受病毒，开始病毒复制过程。
神经氨酸酶莪术醇也是一种表面糖蛋白，它裂解新生成的病毒粒子的唾液酸残基，以避免病毒粒子聚集，否则使它们无法侵入新细胞。此外，这种蛋白质还促进了病毒通过呼吸道粘液的传播。
因此，一种能够结合并阻断这些蛋白质活性部位的药物可能成为一种有效的方法。
20世纪80年代初，基于结构的药物设计的应用，以及对神经氨酸酶A、B及其与唾液酸配合物的X射线晶体结构的测定，有助于确定官能团与活性位点之间的结合作用。
这一发展促使人们设计出更有效的抑制剂，方法是用氨基或胍基等碱性基团取代环上4个位置的羟基。因此，发现了扎那米韦(5)和奥司他韦(6)，它们是迄今为止该类别中唯一批准用于甲型流感和乙型流感的两种药物。
扎那米韦和奥司他韦在结构上与唾液酸相似，它们被设计为氧鎓中间体9的类似物，以模拟所提出的唾液酸苷酶解机制的过渡态(如下图所示)，得到唾液酸(1)。竞争阻断神经氨酸酶阻止唾液酸的裂解，因此，抑制病毒的释放和随后的传播被过程。 奥司他韦（Oseltamivir，Tamiflu, GS 4104-02, RO0640796）由吉利德科学发现，并在1995年发表于专利中。1996年，F. Hoffmann-La Roche 公司签署了该药物的合作开发，两年半后在美国作为新药申报注册。1999年11月，该药以磷酸盐的形式生产销售。
奥司他韦的发现是在寻一种比DANA(4)或扎那米韦(5)极性小的分子来制备口服活物的结果。研究人员通过将大极性大甘油侧链替换为极性较小大3-戊醇基团实现。此外，还发现双键大位置对该药物对效价至关重要。高水溶性磷酸酯盐，血清半衰期约3小时，是一种乙酯前药，在肝脏被肝酯酶水解为活性形式奥司他韦羧酸酯。
聚苯乙烯磺酸钠
奥司他韦流感病毒对疗效评价已经有大量的研究报道。此外，关于该化合物的合成报道不下于60种。
下面，请随小编一起学习奥司他韦的合成研究
2吉利德科学研发路线
吉利德科学公司研发了奥司他韦后，开发了第一条合成路线，并进行了大规模合成：
他们以 (-)-Quinic酸 57(奎宁酸)为初始底物，先用丙酮叉保护顺式邻二羟基，随后对羧基进行酯化，再用甲磺酰氯、三乙胺处理，得到羧酸乙酯65为主产物（三步收率69%）
接下来，使用氯化亚砜、吡啶处理，经过氯化、脱除过程，得到期望化合物66为主产物的结果。该混合物再用吡咯烷、四（三苯基膦）钯处理，最终按57投料计算，烯酸乙酯66收率达到30%。
随后，使用3-戊酮高收率地替换下丙酮保护基；再用三甲基硅基三氟甲磺酸酯（TMSOTf)和二甲硫醚（BH3·Me2S）处理，结果71:72:73 = 10:1:1，期望产物为主；然后使用碳酸氢钾在乙醇水溶液中，进行环氧化反应，产率接近定量，得到环氧化物74。
使用叠氮化钠对化合物74进行环氧开环，分别获得化合75:76 = 10:1，收率85%；两个化合物无需分离，经三甲基膦处理，生产氮杂环丙烷77，收率97%。
接下来，再依次经过叠氮化钠开环、乙酰化保护氨基、催还加氢还原，最后与磷酸在乙醇中成盐，制备得到最产品。
路线简评
该路线为吉利德科学首次大规模合成路线，总步骤长达12步，并且反应过程中很多步骤存在反应选择性问题，总收率不到5%！
作为一个经典的合成方法，研究人员通过两次叠氮化钠开环，经历两次构型翻转，巧妙地构建了手性中心。但是，叠氮化钠的使用，也引进了潜在的安问题。
3F. Hoffmann-La Roche公司F. Hoffmann-La Roche公司开发了环氧化合物74的工业化合成。
(-)-莽草酸（(-)-Shikimic Acid）被选为底物，先经酰氯与乙醇缩合，制备相应的羧酸乙酯85；
随后经历两条路线均可制备关键中间体70：其一，先经3-戊酮保护顺式邻二醇，再与甲磺酰氯生成相应的甲磺酸酯，即可获得。其二，先用丙酮叉保护顺式邻二醇，再生成甲磺酸酯66，该化合物非常易于结晶，利于纯化，随后再与3-戊酮交换，得到目标中间体70。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议