收稿日期:20201228
作者简介：徐江洋(1979 )，男，本科，主要从事药物合成及结晶研究,E-mail:1647277980@qq㊂ doi :10．16597/j．cnki．issn．1002154x．2021．02．004张武力
(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的合成
徐江洋∗㊀卢玲玲㊀葛政亮㊀刘志滨㊀余伟森
(浙江普洛家园药业有限公司，浙江横店322118)
摘㊀要㊀本文合成了标题化合物，该工艺原料易得㊁反应条件温和㊁收率较高㊂首先用(ʃ)-邻氯苯甘氨酸㊁氯化亚砜及甲醇酯化得到(ʃ)-邻氯苯甘氨酸甲酯，再用L -酒石酸使其拆分得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯； 接着用噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯进行酯化得到对甲苯磺酸2-噻吩乙酯；最后由(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯和对甲苯磺酸2-噻吩乙酯反应合成标题化合物㊂
关键词㊀氯吡格雷㊀(ʃ)-邻氯苯甘氨酸㊀L -酒石酸㊀噻吩乙醇㊀对甲苯磺酰氯㊁血小板聚集抑制剂中图分类号:TQ463㊀㊀㊀㊀文献标识码:A Synthesis of Clopidogrel Intermediate (S )-Methyl -2-(2-thiophenylethyl-amino )(chlorphenyl )acetate ㊃hydrochloride
Xu Jiangyang ∗㊀Lu Lingling㊀Ge Zhengliang㊀Liu Zhibin㊀Yu Weisheng
(Zhejiang Apeloa Jiayuan Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zhejiang Hengdian 322118)
Abstract ㊀Synthesis method of title compound.This method is commercially available starting materials,mild
reaction condition and high yield.First,esterification of (ʃ)-2-chloro-phenylglycine with thionyl chloride in methanol give (ʃ)-2-chlorophenylglycine methyl ester,resolution of it with L-tartaric acid give (+)-2-chloro-
phenylglycine methyl ester.Second,other esterifiction of 2-thiopheneethanol with toluenesulfonyl chloride give 2-thiopheneethyl talueneulfonate.Third,Reaction of (+)-2-chloro-phenylglycine methyl ester and 2-thiopheneethyl talueneulfonete is achievemet.Keywords ㊀Clopidogrel ㊀(ʃ)-2-chlorophenylglycine ㊀L-tartaric acid ㊀tolluenesulfonyl ㊀chloride 2-
thiophhene-ethanol㊀platelet aggregation inhibitor
㊀㊀氯吡格雷1化学名称:(S)-a -(2-氯苯基)
-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲
酯，商品名称：波立维(Plavix)㊂本品是由法国Sanofi
公司于上世纪八十年代中期研制开发成功的，用作抗血小板聚集药物，常以硫酸氢盐形式为药㊂其与该公
司先期开发的噻氯匹定2同属于噻吩并吡啶的衍生物，与阿司匹林一样被广泛用于血小板聚集的抑制，在心脑血管㊁动脉粥样硬化的血栓性疾病方面，前者比后二者更为有效和安全[1]㊂常将氯吡格雷与阿司匹林联用，以达到增强疗效和降低使用者费用等
21
㊀
ibm蓝之路徐江洋等.氯吡格雷中间体 (S )-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的合成
㊀
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目的㊂其作用机制是有选择性地㊁不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体结合，能够阻断ADP 释放后所引起的血小板活化扩增，从而达到抑制其他激动剂所诱发的血小板聚集[2]㊂
关于氯吡格雷的合成方法的文章虽然较多，但
是从所选用的原辅材料和先后拆分的不同进行归类，可以看出合成方法有许多相似之处，仅仅是前后次序不同而已[3]㊂我们的出发点是从经济性㊁安全性以及环保要求等方面考虑，例如：选用的原辅材料以工业化生产为准，溶剂无毒二次开发
㊁可回收，反应过程采取程序升温，达到节能减排的目的,
以生产氯吡格雷中间体
3为最终产品供应市场㊂
3实际上是
1的前体，仅一步环合就得到1，并且3是稳定的商品，进入制药行业更有利于终端产品的质量控制㊂1㊀氯吡格雷1的前体3的合成路线
(1)
(2)
(3)
采用(ʃ)-邻氯苯甘氨酸为起始原料，经甲酯化得到(ʃ)-邻氯苯甘氨酸甲酯4，再用L -(+)-酒石酸做拆分剂，对其拆分，先得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯㊃L -(+)酒石酸盐㊂再用碱中和，使(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯5游离出来㊂
另外用噻吩乙醇为起始原料和对甲苯磺酰氯酯化得到对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯6㊂
最后用5和6两种酯缩合，脱去对甲苯磺酸，噻吩乙基就连接到邻氯苯甘氨酸甲酯的氮原子上得到标题物3，反应在KHCO 3催化下，生成的对甲苯磺酸钾盐从甲苯溶液中沉淀出来㊂
2㊀实验部分
2.1㊀试剂
(ʃ)-邻氯苯甘氨酸㊁甲醇㊁亚硫酰氯㊁L -(+)
-酒石酸㊁噻吩乙醇㊁对甲苯磺酰氯㊁甲苯，试剂均为
工业级㊂
2.2㊀实验操作
2.2.1㊀(ʃ)-邻氯苯甘氨甲酯(4)的制备
在三口烧瓶中放入100g(0.53mole)(ʃ)-邻
氯苯甘氨酸,400mL 甲醇，搅拌使之溶解，使内温在5ħ以下，在5ħ~20ħ之间滴加94g(0.80mole) 氯化亚砜，约30min，接着在30~35ħ搅拌30min，于55~65ħ搅拌回流3h，再降温至40~55ħ，减压浓缩脱去甲醇，至基本完停止蒸馏，向剩余物料中加入300mL 水,200mL 二氯甲烷，搅拌并滴加氨水至pH =8~9，静置分去水相，用100mL 二氯甲烷提取水相一次，提取液和有机相合并，在30ħ~40ħ减压脱去二氯甲烷至无停止，降温至20~30ħ，得到红油状产物(4)106.5g，收率99%㊂2.2.2㊀(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯㊃L -(+)-酒石
方差分析法
酸盐的制备
㊀㊀在三口烧瓶中加入60g(4),240g 甲醇和34克L -(+)-酒石酸，搅拌，加热至60~65ħ，溶清，再缓慢降温至35ħ，在30~35ħ保温8h，待拆晶过程基本完成，过滤，用15mL 甲醇洗涤晶体，将湿品在
60ħ热气流中再干燥16h，得到白晶体44g 复盐，收率:42%㊂
将上述脱晶的母液放入三口烧瓶内，并加入30g (4)和34g L -(+)-酒石酸，搅拌加热至55~65ħ，回流30min，再降温至30~35ħ保温8h 析晶，过滤结晶，用15ml 甲醇洗涤，于35~40ħ下真空干燥16h
以上，又获得复盐42g，收率80%㊂两次共得复盐
86g，平均收率:61%,[α]=88%(c =1.0,CH 3OH)㊂2.2.3㊀(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯(5)的制备在三口烧瓶中放入上述制备的复盐50g,150mL
甲苯，搅拌，温度降至0~10ħ时开始滴加5%NaOH
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㊀工艺实验
水溶液，至pH=9，搅拌15min后复测pH还为9时，放置分层，分出水层用100mL甲苯提取水层，提取液与有机相合并，再用150mL水洗涤，并在30~35ħ减压蒸去甲苯约80~100g时停止，得到(5)的甲苯溶液待用㊂
2.2.4㊀对甲苯磺酸2-噻吩乙(醇)酯(6)的制备
在三口烧瓶中放入97g(0.51mol)对甲苯磺酰氯㊁180mL甲苯，搅拌至溶清，过滤，并保持在15~ 20ħ待用㊂
另在三口烧瓶放入60g(0.47mol)2-噻吩乙醇,60mL甲苯,0.6g四丁基溴化铵(Bu4NBr),120g 40%NaOH水溶液，搅拌，并保持在10~20ħ，此时，将上述配制的对甲苯磺酰氯的甲苯溶液慢慢滴加到该溶液中，约30min，滴加完后于15~20ħ搅拌3h，然后温升至45~55ħ搅拌8h，静置15min分层，取出有机相，加入300mL水，搅拌，滴加20%盐酸，使pH=7，搅拌15min复测仍为pH=7时，静置，分去水层，加热有机相至50~65ħ，减压浓缩至无甲苯流出停止蒸馏，降温至20~30ħ，得到白固体(6) 130g，收率90%㊂
2.2.5㊀(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯(3)的盐酸盐的制备
㊀㊀在三口烧瓶中放入上述2.2.3所制得的(5)的甲苯溶液，以及37g碳酸氢钾(KHCO3),100克(0．41mol)(6)，搅拌，加热至100~112ħ反应30h，待反应基本完成，降温至35~40ħ，过滤固体物对甲苯磺酸钾盐，并用50mL甲苯洗涤，洗涤液和滤液合并，降温10~15ħ，在搅拌下滴加36%浓盐酸，使pH=1~2，搅拌15min后复测pH仍为1~2时，并在10~15ħ搅拌1h过滤，滤饼用25mL甲苯洗涤，将固体物在真空度ȡ0.09MPa，温度35~40ħ下干燥8h，得到白晶体(3)的盐酸盐37g,mp:180~ 182ħ,[α]=+108~109ʎ(C=1.0,CH3OH)㊂3 结论
(1)我们选择(ʃ)-邻氯苯甘氨酸和噻吩乙醇为起始原料是出于综合经济效益，其国内已有工业化生产，而且市场供应稳定㊂
(2)采用SOCl2/CH3OH甲酯化(ʃ)-邻氯苯甘氨酸，比其他方法(如H2SO4/CH3OH)操作简单，收率高[4]，同时也比先拆分(ʃ)-邻氯苯甘氨酸，再甲酯化效果好㊂
(3)用甲苯代替乙腈等做溶剂操作既方便又安全[4,5]，这是本法特点之一㊂
(4)本法各个反应过程，都尽可能地采取了程序升㊁降温，既节能又有利于各生成物的品质，这是本法特点之二㊂
参考文献
[1]贾国强，等，新型的ADP受体拮抗剂硫酸氢氯吡格雷
[J]，药物与临床,2002,17(5):5253.
[2]吴荣辉，氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林急噻吩
性心肌梗死的临床疗效比较[J]，中国使用医学,2010, 26:1012.
[3]陈子明，等，氯吡格雷合成路线图解[J]，中国医药工业
杂志,2002,23(4):206208.
[4]徐斌等，氯吡格雷及其盐的制备方法[P]，中国,
101333223B.
高泰克斯[5]吴范宏等，氯吡格雷中间体(S)-2-(2-噻吩乙氨基)
(2-氯苯基)乙酸甲酯及其盐的制备[P]，中国101519401A.
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壳牌宣布绿转型计划
据道琼斯2021年2月13日消息，荷兰皇家壳牌集团周四出台了其绿转型战略，包括电力销售翻番㊁扩大液化天然气产能和逐步减少石油产量等目标㊂
这家致力于到2050年成为净零排放企业的英荷能源巨头表示，近期将重新平衡其投资组合，每年向其增长领域投资50亿至60亿美元，这些领域包括营销㊁可再生能源和能源解决方案㊂
壳牌表示，到2030年，该公司希望将电力销售量增加一倍，达到每年560太瓦时，并在2025年前将电动汽车充电桩网络发展到50万个㊂此外，将寻求增加液化天然气产能，还将改善化工业务㊂石油产量每年将下降约1%或2%，包括资产剥离和自然下降㊂
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