在中国被寄予厚望头孢他啶阿维巴坦：与碳青霉烯类药物相⽐，其优势微不⾜ 道
注射⽤头孢他啶阿维巴坦钠（思福妥）于2019年5⽉21⽇获得国家药品监督管理局批准，定价3800元/瓶，单药14天疗程费⽤约15.96万元⼈民币。思福妥上市以来，在耐药⾰兰阴性菌感染中被临床专家寄予厚望，特别是针对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌（CRKP）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）等感染难题。 在中国被寄予厚望的头孢他啶/阿维巴坦，能撑起抗耐药感染半边天吗？国际权威抗微⽣物与感染杂志Antimicrob. Agents Chemother.表⽰，将头孢他啶/阿维巴坦⽤于严重感染之前应谨慎，与碳青霉烯类药物相⽐，其优势是微不⾜道的。
⼀、IDSA：头孢他啶/阿维巴坦耐药的出现较为普遍，临床需注意
2020年10⽉27⽇，美国传染病学会IDSA发布耐药⾰兰阴性菌感染指南，题为： Infectious Diseases Society of America Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram-Negative Bacterial Infections。
该《指南》中强调，头孢他啶/阿维巴坦耐药的出现较为普遍[64，69-73]，临床应⽤需要注意。⽽根据我
国CHINET细菌耐药监测⽹显⽰，虽然仅上市⼀年，2020年头孢他啶/阿维巴坦对耐药肺炎克雷伯菌耐药率已⾼达14.9%。
2020年8⽉在临床检验杂志发表的“产KPC型碳青霉烯类耐药肠杆菌对头孢他啶-阿维巴坦的体外敏感性变化的机制分析”中表⽰，⽬前CAZ-AVI对未接受过CAZ-AVI的KPC-CRE具有较强的体外抑制作，⽽blaKPC拷贝数和/或表达量增加合并ESBLs以及外膜蛋⽩缺失和功能缺陷可能会导致KPC-KP对CAZ-AVI敏感性降低。
此外，与美国不同，我国产新德⾥⾦属酶NDM基因型细菌⾼发，头孢他啶/阿维巴坦不能覆盖，临床需要注意。
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⼆、头孢他啶/阿维巴坦在我国的有效性、安全性研究
1、头孢他啶/阿维巴坦⾸个回顾性研究：抗MDR-GNB有效性不显著
尽管在临床使⽤上，尤其是中国，CAZ/AVI患者的可⽤经验很少，但国内指南与共识对头孢他啶/阿维巴坦已有推荐，包括⼴泛耐药的⾰兰阴性杆菌（XDR-GNB）、HAP、VAP、器官移植⼿术后MDR感染等。
然⽽，2020年⼀项关于头孢他啶/阿维巴坦的多重耐药⾰兰⽒阴性菌(MDR-GNB)感染的回顾性研
究，结果显⽰，14天的临床治愈率为45%。14天和30天死亡率分别为25%和55%[1]。
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该研究使⽤华西医院电⼦病历系统回顾性识别2019年9⽉⾄2020年6⽉期间使⽤头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)MDR-GNB感染的患者。病原菌以肺炎克雷伯菌(55% 18/33)为主。其次为耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌复合(4/33)、铜绿假单胞菌（3/33；2株耐碳青霉烯类）以及耐碳青霉烯类⼤肠埃希菌（3/33；均为产ESBL菌株）。然后是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌/溶⾎不动杆菌和嗜麦芽窄⾷单胞菌(皆为2/33)，阴沟肠杆菌(MBL)(1/33)。
在感染开始时使⽤经验性抗⽣素，CAZ/AVI作为单药和联合⽅案的补充。所有联合药物与CAZ/AVI合并⽤药，并且给药时间≥72h。单药和联合的临床治愈病例分别为4例和5例。CAZ/AVI与以下药物联合使⽤：替加环素(TGC)（n=5；但患者13使⽤TGC7天，然后⽤多粘菌素B替代10天）；TGC+氨曲南(n=2)；氨曲南+磷霉素(n=1)；TGC+阿⽶卡星(n=1)；和TGC+美罗培南(n=1)。中位持续16天（范围：3-32天）。两组的30天死亡率⽆显著的统计学差异(P>0.05)。
4名接受肾脏替代(RRT)的患者中，3名(75%)同时接受CAZ/AVI的患者随后临床未治愈。14天临床治愈率为45%(9/20)，包括5例单⼀部位感染病例和2/5⽆基础疾病的病例。14天内死亡5例(25%)。30天全因死亡率为55%。2例患者在接受相同疗程的并临床治愈后出现复发性感染。30天内达到临床治愈和未治愈分别有9例和11例（表1）。
这是CAZ/AVI在中国获批后开展的第⼀项临床MDR-GNB感染的真实世界回顾性研究。既往研究表明，CAZ/AVI联合粘菌素、妥布霉素或TGC在体外对产OXA-48的肠杆菌菌株或MDR鲍曼不动杆菌分离株更有效，可降低潜在毒性作⽤并防⽌耐药性的产⽣[2,3]。在这项研究中，9例患者在接受CAZ/AVI联合TGC（±其他抗⽣素），2例患者达到临床治愈，这表明联合体内MDR-GNB感染的有效性应通过⼤规模、设计良好的随机临床试验进⾏评价。
松下vs32、头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南产⾦属β-内酰胺酶肠杆菌⾎流感染
近期⼀项前瞻性的观察性研究，研究头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南产⾦属β-内酰胺酶肠杆菌⾎流感染的疗效。结果显⽰采⽤CAZ-AVI+ATM 的患者的，30 天全因死亡率为 19.2%。
三、将头孢他啶/阿维巴坦⽤于严重感染之前应谨慎，因为与碳青霉烯类药物相⽐，其优势是微不⾜道的
1、2020年10⽉12⽇发表在国际权威抗微⽣物与感染杂志Antimicrob. Agents Chemother.上的⽂章，“头孢他啶/阿维巴坦是否可作为严重感染的选择？系统评价和荟萃分析”中提到：头孢他啶/阿维巴坦可能是碳青霉烯类药物的保留选择，⽤于由ESBL产⽣的肠杆菌引起的轻中度复杂性尿路和腹腔内感染。将其⽤于严重感染之前应谨慎，因为与碳青霉烯类药物相⽐，其优势是微不⾜道的。
2、2021年2⽉发表在《中国抗⽣素杂志》上的“头孢他啶/阿维巴坦与碳青霉烯类复杂腹腔感染疗效和安全性的系统评价”，系统评价头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)与碳青霉烯类复杂腹腔感染的有效性和安全性。
【不良事件发⽣率】
4篇⽂献报道了不良事件，选择固定效应模型分析，结果显⽰CAZ/AVI组患者SAE发⽣率⾼于MER组，
差异有统计学意义[OR=1.24,95%CI(1.02, 1.51), P=0.03] (图2)。
【有效性】
Meta分析指出CAZ/AVI在复杂泌尿系统感染时，临床治愈率和细菌清除率与碳青霉烯类(多利培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、厄他培南)相当，差异⽆统计学意义。
ndm【安全性】
CAZ/AVI患者的不良事件发⽣率、严重不良事件发⽣率和死亡率⽅⾯⾼于碳青霉烯类，不良事件发⽣率结果有统计学差异。研究报道[8]，阿维巴坦具有较低的潜在药物相互作⽤，其安全性和耐受性
已在CAZ/AVI研发过程中的多个临床数据中确定，包括肾功能不全和接受药物联合的受试者。但即使在⼀些⽀持CAZ/AVI作为碳青霉烯类药物替代品的研究中，不良事件发⽣率也有所增加[9]。同时Sternbach等[10]的研究结果表明，在ESBL阳性率为25%的肠杆菌科细菌中，CAZ/ AVI与碳青霉烯类在感染上具有同等的微⽣物效果，但由于严重不良事件发⽣率较⾼，该药的安全性还有待进⼀步评估。
综上所述，对于cIAIs，CAZ/AVI临床疗效不劣于碳青霉烯类，不良事件发⽣率和死亡率相当，但可显著增加不良事件发⽣率，因⽽在临床应⽤中应考虑到较⾼的不良反应发⽣风险。
四、头孢他啶-阿维巴坦FDA官⽅说明书[不良反应]中显⽰CAZ/AVI有增加死亡率风险
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头孢他啶-阿维巴坦(Avycaz，ceftazidime-avibactam)FDA官⽅说明书
6不良反应
6.1 临床试验经验
……
增加死亡率
在⼀项3期cIAI试验中，接受AVYCAZ/甲硝唑患者2.5%(13/529)发⽣死亡和接受美罗培南患者中为1.5%(8/529)。有基线CrCL 30⾄50 mL/min患者的亚组中，接受AVYCAZ/甲硝唑患者发⽣死亡25.8%(8/31)和接受美罗培南患者为8.6%
(3/35)。在这个亚组内，⽤AVYCAZ患者每天接受剂量⽐当前对有CrCL 30⾄50 mL/min患者推荐剂量较低33%[见剂量和给药⽅法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。在有正常肾功能或轻度肾受损患者(基线CrCL ⼤于50 mL/min)，接受AVYCAZ/甲硝唑患者发⽣1.0%(5/498)死亡和接受美罗培南患者死亡1.0%(5/494)。死亡原因变化和贡献因⼦包括所患感染的进展，基线被分离病原体对研究药物可能不反应，和⼿术⼲预延迟。
黄文超事件说明书下载链接：www.v/drugsatfda_docs/label/2015/206494lbl.pdf
【参考资料】
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[3]E. Mataracı Kara, M. Yılmaz, B. Özbek Çelik. In vitro activities of ceftazidime/avibactam alone or in combination with antibiotics against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates. J Glob Antimicrob Resist, 17 (2019).
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[10] Sternbach N, Weissman Y L, Avni T, et al. Efficacy and safety of ceftazidime/avibactam: A systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother, 2018, 73(8):2021-2029.
[11]头孢他啶-阿维巴坦(Avycaz，ceftazidime-avibactam)FDA官⽅说明书
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