[19]
中华人民共和国国家知识产权局
网络广告研究
[12]发明专利申请公布说明书
[11]公开号CN 101417982A [43]公开日2009年4月29日
[21]申请号200810079900.4[22]申请日2008.11.24
[21]申请号200810079900.4
[71]申请人山西新天源医药化工有限公司
地址030500山西省交城县交岭路距307国道100
0米处
[72]发明人苏斌林 陈万成 高志伟 褚丕明 苏蔚
国信证券鑫网康福堂 [74]专利代理机构山西五维专利事务所（有限公司）代理人李毅
[51]Int.CI.C07D 241/08 (2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 5 页
[54]发明名称
三乙胺
[57]摘要
一种4－乙基(2，3－二氧代哌嗪基)甲酰氯－1
始原料，双－(三氯甲基)碳酸酯为甲酰氯化试剂，
三甲基氯硅烷为活化剂和保护剂，三乙胺为缚酸剂
和催化剂反应制备4－乙基－(2，3－二氧代哌嗪基) 甲酰氯－1，并将正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、
二丙醚、环己烷等结晶剂加入到4－乙基－(2，3－
二氧代哌嗪基)甲酰氯－1反应液中析出4－乙基(2，
3－二氧代哌嗪基)甲酰氯－1结晶。本发明的4－乙
基－(2，3－二氧代哌嗪基)甲酰氯－1合成及结晶
方法提供了一种更合适的生产哌拉西林、头孢哌酮
中间体，可以使其的合成工艺缩短、质量更高。
200810079900.4权 利 要 求 书第1/1页 1、一种4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，是以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，三甲基氯硅烷为活化剂和保护剂，三乙胺为缚酸剂和催化剂，在溶剂二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中与甲酰氯化试剂进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，其特征是所述的甲酰氯化试剂为双-(三氯甲基)碳酸酯。
2、根据权利要求1所述的4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，其特征是将4-乙基-2，3-双氧哌嗪溶解在溶剂二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中，冷却到0～5℃，依次加入三甲基氯硅烷和三乙胺，反应1～2h，冷却至-25～-30℃，加入双-(三氯甲基)碳酸酯，自然升温至室温，反应1～2h，得到4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1。
3、根据权利要求2所述的4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，其特征是所述的4-乙基-2，3-双氧哌嗪与双-(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1∶0.3～0.4，加入三甲基氯硅烷和三乙胺的物质的量分别为4-乙基-2，3-双氧哌嗪物质的量的1～1.4倍。
4、一种4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶的制备方法，是以正已烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环已烷中的一种为结晶剂，将其加入4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应液中析出4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶。
5、根据权利要求4所述的4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶的制备方法，其特征是将4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应液冷却到-10～0℃后加入结晶剂。
200810079900.4说 明 书第1/5页4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成及其结晶的制
备
技术领域
本发明涉及一种4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，该化合物主要作为医药中间体，用于合成β-内酰胺抗生素哌拉西林、头孢哌酮。本发明还涉及一种4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶的制备方法。背景技术
β-内酰胺抗生素是临床使用最多的抗各种感染疾病的药物，哌拉西林、头孢哌酮分别是青霉素类和头孢类抗生素中疗效较为显著的品种之一，它们具有高效、广谱、低毒等特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有效，临床应用广泛。
4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1是合成头孢哌酮、哌拉西林的重要中间体，以其作为起始原料合成头孢哌酮、哌拉西林，合成工艺简单、产品收率高、成品纯度高，已逐渐取代其他的合成方法。
黑龙江计划生育条例
关于4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1合成方法的报道很多，文献报道均以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，以三甲基氯硅烷为活化剂、三乙胺为缚酸剂，与氯甲酸三氯甲酯(双光气)或光气进行甲酰氯反应。如日本学者川才勇等(药学杂志.1977，97：9807)报道了以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为原料，在二氯甲烷中与光气或双光气进行甲酰氯反应后，将其二氯甲烷溶液减压蒸干，再将残余物溶于二氧六环中，过滤除去三乙胺盐酸盐不溶物，加乙醚析出4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶。此方法中，二氯甲烷的减压浓缩需要在低温冷却条件下进行，而且得到的产品不宜放置。
监察官法最新消息和待遇2021M.A Evans等(J.Antimicrib Chemother 1978，4.255)、徐永根等(中国药科大学学报.1997，25(5)：264-266)、US4410522等大量文献报道的合成方法均为采用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，与4-乙基-2，3-双氧哌嗪在二氯甲烷溶液中反应，生成4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的二氯甲烷反应液，此反
应液不经结晶分离，而直接进行后续步骤的反应。
我们注意到，以上各种关于4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1合成方法的报道中，均是采用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，生成4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯的反应液后不经分离直接进行下步反应制备哌拉西林或头孢哌酮。这是由于将二氯甲烷蒸干后得到的4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1固体稳定性差，不能放置，也不易于实现商品化，因此不得不将其立即进行下步反应。
同时，上述文献也基本上得到了光气或双光气是合成4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯的最佳酰氯化试剂的共识。众所周知，光气或双光气为剧毒有害物质，对环境和操作者危害较大，在生产操作过程中需特别小心。 因此，寻一种更安全环保的甲酰氯化试剂，实现绿化生产，以及实现4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1产品的商品化，是十分必要的。发明内容
本发明的目的是对甲酰氯化试剂进行改进，以提供一种制备4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1更安全环保的合成方法。
高仓健夜叉本发明的目的还在于提供一种4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶的制备方法，以提供一种适宜工业化生产的，稳定的商品化的产品。 本发明的4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1合成方法是以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，以双-(三氯甲基)碳酸酯为甲酰氯化试剂、对4-乙基-2，3-双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1。其反应式如下：
进一步地，上述合成反应是以三甲基氯硅烷为氨基、羧基的活化剂和保护剂，以三乙胺为缚酸剂和催化剂，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等反应溶
剂中进行的。
通常的甲酰氯化反应都是以光气或双光气作为酰氯化试剂的。由于光气和双光气为剧，生产安全性差，故本发明对其进行了改进，以双-(三氯甲基)碳酸酯(BTC)作为甲酰氯化试剂，对4-乙基-2，3-双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1。
具体的合成方法是：将4-乙基-2，3-双氧哌嗪加入到二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中，溶解后，冷
却到0～5℃，依次加入三甲基氯硅烷和三乙胺，反应1～2h，冷却至-25～-30℃，加入双-(三氯甲基)碳酸酯，自然升温至室温，反应1～2h，过滤除去不溶物，得到4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的二氯甲烷反应液。
其中，反应物4-乙基-2，3-双氧哌嗪与双-(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比为1∶0.3～0.4，加入三甲基氯硅烷和三乙胺的物质的量分别为4-乙基-2，3-双氧哌嗪物质的量的1～1.4倍。
进一步地，本发明以正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环己烷等非极性有机溶剂为结晶剂，将上述得到的4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应液冷却到-10～0℃后，加入结晶剂析出结晶，经过滤、干燥，得到稳定的目标产物4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶。
通常，4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1不能分离，而直接用其反应液进行下步反应。这样会将反应过程中生成的副产物带到下步反应中，影响下步反应产品的质量和收率。或者是将二氯甲烷减压蒸干后，再加入二氧六环、乙醚得到固体结晶后，立即进行下步反应，得到的结晶不稳定，无法保存。而本发明采用正己烷等非极性有机试剂为结晶剂，不需要减压蒸馏脱除溶剂二氯甲烷、在合适的温度条件下直接使用结晶剂就可以使结晶析出，产品收率可达75～78％，结晶物质量稳定，实现了稳定的、高纯度4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1产品的商品化。
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议