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・临床研究－骨髓增生异常综合征患者血清蛋白质组学特征研究 钟立业刘天浩李扬秋耿素霞陆泽生翁建宇吴穗晶罗成伟杜欣
摘要目的：利用铜螯合磁珠（ｍａｇｎｅｔｉｃｂｅａｄｓ小ａｓｅｄｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄｍｅｔａ】ａ珩ｎｉｔ），ｃａｐｔｕｒｅＣｕ）分离低峰度蛋白，以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（ｍａｔ血．ａｓｓｉｓｔｅｄｌａｓｅｒｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎｔｉｍｅ—ｏｆ－ｎｉｇｈｔｍａｓｓｓｐｅｃｔｍｍｅｔｒｙ， ＭＡＬＤＩ．ＴＯＦ—Ｍｓ）技术分别检测骨髓增生异常综合征（ｍｖｅｌｏｄｖｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｍｍｅｓ，ＭＤｓ）患者和正常人血清蛋白质肽 链的质量指纹谱．探索用于ＭＤＳ辅助诊断的客观方法。方法：收集１６例ＭＤＳ患者（ＭＤｓ组）和１０例正常人（正常
对照组）的血清蛋白标本．应用铜螯合磁珠进行蛋白分离。通过ＭＡＩ。ＤＩ．ＴＯＦ—Ｍｓ测定标本的蛋白质谱图，对比分析差异蛋白峰．并建立诊断模型。结果：分子质量１．０２—１０．２５ｋｕ范围内共检测到信噪比＞３的峰１４６个，经统计分析，ＭＤＳ组和正常对照组之间差异明显，有显著性
差异峰１２个（尸＜０．０５），利用快速分类算法建立诊断模型，模型
的识别准确率和交叉验证敏感性分别达９３．２７％和８９．９４％。各亚型对比分析，各组间区域交叉，组间差异不明显；
根据ｌｌ盘床分型．将难治性贫血伴幼稚细胞增多型（ＲＡＥＢ型）与其他类型ＭＤｓ比较，发现ＲＡＥＢ型患者血清中有
１个差异低表达蛋白峰，分子质量约ｌ４６６．５７，经鉴定为纤维蛋白原Ｎ端片段。结论：ＭＡＬＤＩ．ＴＯＦ．Ｍｓ技术平台可
用于寻ＭＤＳ相关的血清蛋白质标志物．其蛋白质谱诊断模型可以区分ＭＤｓ与正常人。有助于ＭＤＳ的，临床辅助诊断。ＲＡＥＢ型患者与其他类型的ＭＤｓ中存在差异表达蛋白．提示进展型ＭＤｓ与其他类型ＭＤｓ有异质性。
关键词骨髓增生异常综合征；蛋白质组学；血清；质谱
ＳｔＩＩｄｙ
ｏｎ辩邝ｍｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓｐｅｃｔｒａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ、ｖｉｔｈｍｙｅｌｏｄｙｓ
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骨髓增生异常综合征（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，ＭＤＳ）是一组多能造血干细胞水平上突变的获得性克
基金项目：广东科技计划基金项目（编号：２００６８３６００５００９）
作者单位：５ｌ００８０广州市．广东省医学科学院，广东省人民医院肿瘤中心血液科［钟立业．耿素霞，陆泽生．翁建宇，吴穗晶，罗成伟，杜欣（钟立业，吴穗晶为暨南大学医学院血液病研究所在读博士研究生）］；５１０１２０广州市，中山大学附属第二医院肿瘤科（刘天浩）；５１０６３２广州市，暨南大学医学院血液病研究所（李扬秋）隆性疾病，以全血细胞减少及骨髓病态造血为主要表现．３０％的患者可以转化为白血病。¨。目前ＭＤＳ诊断分型主要依靠着细胞形态学，源于形态学本身复杂性及主观性的限制．ＭＤＳ的诊断存在着困难。有研究证实．ＭＤＳ患者细胞遗传学异常以及基因超甲基化后，直接导致了蛋白表达的质与量的异常，可表现为患者血清中生长因子及细胞因子等水平异常［２］。因此，通过全面了解ＭＤＳ患者血清蛋白质肽链的质量指纹谱
万方数据
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特征，可以建立一种新的实验室方法．为临床提供新的客观依据，协助ＭＤＳ的Ｉ临床诊断。
１材料与方法
１．１实验材料
１．１．１标本所有血清标本均来自广东省人民医院。本研究包括ＭＤｓ组及正常对照组，ＭＤｓ组１６例，其中难治性贫血伴幼稚细胞增多型（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｖａｎｅｍｉａｗｉｔｈｅｘｃｅｓｓｂｌａｓｔｓｉｎｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ＲＡＥＢ）８例。难治性血细胞减少伴多系病态造血型（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｙｔｏｐｅｎｉａｗｉｔｈｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｇｅｄｙｓｐｌａｓｉａ，ＲＣＭＤ）６例，难治性贫血伴铁粒幼细胞增多型（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｃｙｔｏｐｅｎｉａｗｉｃｈｒｉｎｇｅｄｓｉｄｅｒｏｂｌａｓｔｓ，ＲＡＳ）２例；正常对照组１０例。ＭＤＳ组本为２００６年７月至２００８年２月广东省人民医院住院患者，诊断标准按照２００１年ｗＨＯ的血液髓性肿瘤的诊断及分型标准【３］。正常对照组为研究期间的正常体检人员。ＭＤＳ组男１１例，女５例，平均年龄６５岁：正常对照组男６例，女４例，平均年龄５６岁。各组研究对象
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均无影响血清蛋白质含量的其他疾病。１．１．２试剂及主要仪器铜螯合磁珠（ＭＢ．ＩＭＡＣＣｕ）试剂盒购自德国布鲁克・道尔顿公司：ＡｕｔｏＦｌｅｘＭＡＬＤＩＴＯＦ／ＴＯＦ质谱仪产于德国布鲁克・道尔顿公司。１．２方法
１．２．１血清标本制备晨起空腹。干燥管采集研究对象静脉血５ｍＬ，立即１５００ｒ／ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ．吸取血清，分装后置于一８０℃冰箱中待用，避免反复冻溶。使用时取出分装的血清样品．冰上融化，４℃１２０００ｒ／ｍｉｎ离心１０ｍｉｎ，除去血清中的不溶物。 １．２．２血清蛋白分离（１）取出ＭＢ．ＩＭＡＣＣｕ悬浮液１管，摇动并完全混匀磁珠悬浮液１ｍｉｎ；（２）取出５“Ｌ磁珠加入２００“Ｌ样品管，再加入５０斗ＬＭＢ．ＩＭＡＣＣｕ结合缓冲液，将样品管放入磁珠分离器，在前后相邻两孔间反复移动样品管；（３）样品管在磁珠分离器上停留２０ｓ，使磁珠富集于管壁；（４）小心吸去样品管中的溶液后，并重复上述步骤两次；（５）向样品管中加入２０斗Ｌ缓冲液使磁珠重新悬浮，再加５斗Ｌ血清，用吸打混匀；（６）室温放置５ｍｉｎ后，将样品管再放人磁珠分离器静置２０ｓ，使磁珠与悬浮的液体分开；（７）用吸去悬浮的液体，再向样品管中加入１００斗Ｌ清洗缓冲液，反复移动样品管；（８）使样品管在磁珠分离器上静置２０ｓ，用吸去悬浮的液体；（９）重复（７）、（８）步骤两次，将完全吸走悬浮液。从磁珠分离器上取下样品管，并向样品管中加入１０恤Ｌ洗脱缓冲液，混匀贴壁的磁珠，反复吸打混匀，室温静置５ｍｉｎ；（１０）样品管放人磁珠分离器，磁珠贴壁２０ｓ，磁珠与洗脱液分离；（１１）将
洗脱下来的多肽样品溶液移人干净的０．５ｍＬ样品管．可用于直接质谱分析或冻存一２０℃２４ｈ内质谱分析。１．２．３质谱检测取磁珠处理最后得到的洗脱样品溶液，先点ｌ斗Ｌ，室温放干；再点ｌ¨Ｌ基质，室温放
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干后即可进行质谱分析。仪器参数：离子源电压２０ｋＶ．脉冲离子提取电压１８．８ｋＶ。离子提取延迟时间１００ｎｓ．基质抑制ｍ／ｚ＜７００．质量范围ｍ／ｚ９６０～１０４００．激光频率５０Ｈｚ，激光能量４０％。每个样品任取１６个点，每个点轰击５０个激光脉冲，共采集８００个激光脉冲累加得到各个样品的质谱图。
１．２．４差异蛋白质鉴定对于特殊异常表达蛋白进行单链蛋白肽测定，利用ＭＡＬＤｌＴＯＦ／ＴＯＦ质谱仪以单链测定模式进行能够肽链二级质谱分析。测定范围在ｍ／ｚ１０００—４０００。
１．２．５质谱数据的采集和分析应用ＭＡＬＤＩ．ＴＯＦ．Ｍｓ专门的统计分析软件ｃｌｉｎＰｒｏＴ００ｌｓ进行分析。首先调入各组样品的数据．经过谱图的平滑和基线扣除．产生一张所有样品的平均谱图，在该平均谱图上标出大于一定信噪比（如Ｓ／Ｎ＞３）的谱峰．再对这些谱峰的强度在各组进行统计分析。以￡检验对ＭＤＳ组与正常对照组进行比较，以方差分析或ａｎｄｅｒｓｏｎ．ｄａｒｌｉｎｇ检验进行ＭＤＳ组内各亚型组分析，Ｐ＜０．０５为差异有显著性。２结果
２．１ＭＤＳ与正常人比较ＭＤＳ患者和正常对照的血清蛋白指纹图谱经标准化后，经ｐｅａｋｓｔａｔｉｓｔｉｃ对两组人血清中蛋白峰的数量和相对强度进行统计分析。在分子质量１．０２～１０．２５ｋｕ范围内共检测到Ｓ／Ｎ＞３的峰１４６个，根据统计学主要参数分析，ＭＤＳ组和正常对照组之间差异明显，有显著性差异峰１２个（Ｐ＜０．０５），其中在ＭＤＳ组中的高表达蛋白峰７个，低表达蛋白峰５个（表１）。经综合分析，利用快速分类算法建立诊断模型，模型的识别准确率和模型交叉验证敏感性分别达９３．２７％和８９．９４％。
橡皮垫圈表ｌ两组血清中异常表达的蛋白质峰面积比较贾±ｓ
２．２不同亚型ＭＤＳ比较及差异蛋白鉴定ＭＤＳ患者血清蛋白指纹图谱经标准化后．根据临床诊断分型结果．分别对ＲＡＥＢ型、ＲＣＭＤ型及ＲＡＳ型ＭＤＳ血清中蛋白峰的数量和相对强度进一步比较，结果显示，各组间区域交叉，组间差异不明显（Ｐ＞０．０５）；但根据临床分型，将ＲＡＥＢ型与其他类型ＭＤＳ比较，发
万方数据
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现ＲＡＥＢ型患者血清中有一个显著性差异的低峰蛋白（Ｐ＜０．０５），分子质量约１４６６．５
７（表２）。经二级质谱对该肽链进行分析鉴定，结果输入蛋白数据库比对后，确定该蛋白为纤维蛋白原Ｎ端片断，图１显示了
６０００
４０００
２０００
Ｏ
塞旦匡堂盘查；Ｑ塑堡筮！！鲞筮！！翅
鉴定的二级质谱图。
表２ＲＡＥＢ型ＭＤＳ患者中低峰蛋白ｉ±ｓ分子质量ＲＡＥＢ型ＭＤｓ平均蛋［Ｊ峰面积其他类型ＭＤＳ平均蛋白峰面积Ｐ值等离子炬
２００４００６００８００ｌ０００１２００ｌ４００ｍ／ｚ图１ＭＡＬＤＩＴＯＦ／ＴｏＦ肽链鉴定图
３讨论
蛋白质组学最早是在１９９４年由意大利的Ｓｉｅｎｎａ提出．近年来在各领域均得到广泛的应用．尤其在肿瘤的研究中尤为突出［３］。应用蛋白质组学技术对ＭＤＳ辅助诊断已在部分研究中得到证实。２００７年Ｍａｎｕｅｌ等［一］利用ＳＥＬＤＩ．ＴＯＦ．Ｍｓ方法，检测分析了２１８例ＭＤＳ患者血清蛋白质组学的特征，结果发现．ＭＤＳ患者血清蛋白质谱具有鲜明的特征，有助于ＭＤｓ的诊断。本研究选择了操作更为简便的磁珠法分离血清的低峰度蛋白．并改用目前重复性更好的ＭＡＬＤＩ．ＴＯＦ．ＭＳ方法检测其肽链的质量指纹谱ｉ５｜，结果显示，与正常对照比较．ＭＤＳ患者血清蛋白质组有明显异常的蛋白质峰，其谱型有特异性，而且通过建立诊断模型，其诊断识别准确率和模型交叉验证敏感性均在９０％左右，说明该方法可行。本诊断方法基本着眼点是选择具有最佳诊断效力的蛋白质峰组合，通过建立分析模型辅助诊断．而不是评价单个蛋白质峰的诊断效力。
在ＭＤＳ组内对比分析中．笔者并未发现具有进一步诊断分型意义的特异性的蛋白质谱型。由于本研究中各亚型标本数量有限，因此，对以ＭＡＬＤＩ．ＴＯＦ．Ｍｓ血清蛋白质组学方法为基础的ＭＤＳ临床分型价值，目前笔者不能给予合理的评估。根据目前ｗＨＯ的ＭＤＳ分型方法，通过对进展型ＭＤＳ（ＲＡＥＢ型）与其他亚型的比较，本研究发现．ＲＡＥＢ型患者血清中存在一个异常低峰蛋白一纤维蛋白原片段，该蛋白的异常减低可能与此类患者凝血系统异常激活有关，这主要是由于ＲＡＥＢ型ＭＤＳ患者常有明显的出血倾向，作为重要的凝血物质，纤维蛋白原在促进止血后，血清中的异常蛋
含量会明显减少。当然，其蛋白表达是否下降尚不能确定，也有待进一步探索。另外，该异常蛋白的出现也提示ＲＡＥＢ型有别于其他亚型的异质性，并且支持了Ｍａｎｕｅｌ等［４］的研究结果。
总之。以ＭＡＬＤＩ．ＴＯＦ．ＭＳ技术平台为基础的血清蛋白质组学方法，可用于对ＭＤｓ相关血清标志物的探寻。作为一种非侵入性的客观手段。其有助于ＭＤＳ临床的辅助诊断。
４参考文献
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ａｄｖ卸ｃｅｄｄｉ９ｅ撇［Ｊ］．ＰＮＡｓ，２００７，１０４（４）：１３０７—１３１２０．
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（收稿：２００９－０８一１９编辑：吴淑金）
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