296化学试剂2021年3月DOI：10.13822/jki.hxsj.2021007856 化学试剂，2021，43( 3)，296~303手性吡啶单噁唑啉配体在不对称催化反应中的研究进展 张文杰，曹国锐*
(青岛科技大学化工学院，山东青岛266042)
摘要：手性吡啶单嗯唑啉配体是一类双氮配体，易与钯、铑、铱等多种金属配位，具有结构简单、价格低廉的优点。手性吡啶单噁唑啉配体中的吡啶环以及嗯唑啉环上均具有丰富的修饰位点，可协调配体与底物之间的适应性，使反应更加快捷高效，在不对称催化领域涌现出丰富的科研成果。综述了近20多年关于手性吡啶单嗯唑啉配体在共轭加成反应、H e d c 偶联反应、A z a-W a c k e r反应、C—H官能团化反应等不对称催化反应中的应用，并对手性吡啶单噁唑啉配体的应用前景进行了展望。
关键词：吡啶单嗯唑啉配体；共轭加成反应；H e c k偶联反应；A z a-W a c k e r反应；C—H官能团化反应；手性
中图分类号：0621.1文献标识码：A文章编号：0258-3283(2021)03-0296-08
Progress of Chiral Pyridine Monooxazoline Ligands in Asymmetric Catalytic Reactions ZHANG Wen-jie, CAO Guo-rui* (College of Chemistry Engineering, Q i n g d a o University of Science and T e c h
n o l o g y,Q i n g d a o 266042,Chi n a) ,H u a x u e Shiji,2021 , 43(3) ,296-303
Abstract：Chiral pyridine monoxazoline ligands are a kind of diazo coordination ligands,which tend to c o m p l e x with palladium, r h odium ,iridium a n d other metals,and h ave the advantages of simple structure a n d low price.Both the pyridine ring and the oxazo- line ring in the chiral pyridine monooxazoline ligand have abundant modification sites,whi c h can coordinate the adaptability b etween the ligand and the substrate,m a k i n g the reaction faster and m o r e efficient. A n d rich scientific research achievements have e m e r g e d in the field of asymmetric catalysis.The applications of chiral pyridine monoxazoline ligands in asymmetric catalytic reactions such as conjugated addition reaction,H e c k coupling reaction,A z a-W a c k e r reaction and C—H functionalization reaction were reviewed in the past 20 years,and the applic^ation prospect of chiral pyridine monoxazoline ligands is prospected.
Key w ords：pyridine monooxazoline ligand； conjugation addition reaction； H e c k coupling reaction ； A z a-W a c k e r reaction； C—H functionalization reaction ；chiral
不对称催化合成是将潜手性物质对映选择性地转化为光学纯产物的最有效方法[|2]。该方法避免了外消旋体拆分带来的繁琐步骤和浪费，只 需少量的手性配体即可催化生成手性化合物。随 着人们对光学纯 有机化合物的需求日益增大，使 其在医药、农药、精细化工品、生命科学及材料科学中占据极其重要的地位[3’4]。
在过去的几十年中，手性嗯唑啉配体因其具有高催化活性和对映选择性而被广泛应用到手性不对称催化反应中。吡啶单嗯唑啉配体(Pyrox配体）是批陡双嗯哩琳配体（Pybox配体）衍生出来的一个分支，由Brunner等最先报道，成 功应用于铜催化的1,2-二醇不对称单苯基化反应[8]和铑催化的酮氢化硅烷化反应[9]。相比于Pybox等配体，Pyrox配体结构更加简单、价格低廉，且在某些不对称反应中可以获得比其他噁唑啉配体更好的对映选择性'n'U]，使得Pyrox配体催化不对称反应受到有机化学家的持续关注。
R R R R Pyox Quinox (4H)Quinox iQuinox
常见的吡啶单嗯唑啉配体类型
C o m m o n types of pyridine monooxazoline ligands
吡啶单嗯唑啉配体作为不对称催化反应中的一种优势配体，其结构优势主要表现在以下几方面：
收稿日期：2020-09-06；网络首发日期：2020-丨2-31
作者简介：张文杰（1996-)，女，山东济南人，硕士生，主要研
究方向为精细化学品设计与合成。
通讯作者：曹国锐，E-mail :llxx.love@ 163。
引用本文：张文杰，曹国锐.手性吡啶单嗯唑啉配体在不对
称催化反应中的研究进展[<1].化学试剂，2021，43(3):296- 303
〇第二代测序
第43卷第3期张文杰等：手性吡啶单嚙唑啉配体在不对称催化反应中的研究进展
297
1) 吡啶环上的氮原子相对缺电子，可促进还 原消除反应以及钯催化氧化反应，且底物吡啶衍 生物和手性氨基醇价格低廉，易于合成，可轻松制 备具有不同电子效应和空间效应的配体。
2)
噁唑啉环连接在吡啶的邻位上，能够降低 吡啶环的电子云密度，噁唑啉环上的氮原子由于 氧原子与碳氮双键之间的P -77共轭而相对富电 子，双键可促进氧化加成反应。
3) 嗯唑啉环上的R 基团是产生手性环境的芳基取代环状烯酮的对映选择性共轭加成，使用
三氟乙酸钯与配体L 1生成的催化剂合成含有双 苄基季碳手性中心酮。研究小组通过分批添加芳 基硼酸的策略，降低了芳基硼酸底物的自身脱硼
速率，
使得加成产物产率最高可达92%，e . e .可达 93%。
5~10mol % Fd(TFA)2
+
Ar.B(OH)2
6〜12 m ol % LI cich 2ch 2ci 80^,9 h
n = 0,l
关键，两个氮原子与金属紧密配合，两个配位基团 独特的电子特征可通过反式作用影响过渡金属催 化
的不对称反应，从而影响反应的对映选择性。
吡啶噃唑啉配体参与金属催化反应的机理示意图
Schematic diagram of the m e c h a n i s m of pyridine oxazoline
ligands participating in metal-catalyzed reactions
1 P yrox 配体在不对称共轭加成反应中的应用
共轭加成反应因其高度的原子经济性，可有 效构建手性季碳立体中心，已被应用到各种天然 产物及手物关键中间体的合成中。2011年，
Kikushima 等[13]以芳基硼酸和泽烷基取代环状烯
酮为底物，在三氟乙酸钯与吡啶-嗯唑啉配体（S )- «B u -PF 〇x ( L 1 )的催化作用下，合成带有季碳立体 中心的手性化合物，e .e .值最高可达％%。该方 法适用于五元、六元和七元环烯酮化合物，对水和 氧气具有很好的耐受性。
吡啶噃唑啉配体催化芳基硼酸与 卢-烷基取代环状烯酮的不对称共轭加成反应
Pyridineoxazoline ligand catalyzed the asymmetric conjugate addition reaction of arylboronic acid and
^0-alkyl substituted cyclic ketene
2017年，Kadam 等[14]报道了芳基硼酸对/?-
吡啶嗯唑啉配体催化芳基硼酸与
y 3-芳基取代环状烯酮的不对称共轭加成反应
Pyridineoxazoline ligand catalyzed the asymmetric conjugate addition reaction of arylboronic acid and
/3-aryl substituted cyclic ketene
含氮杂环化合物在天然产物以及药物化学中 具有重要作用，表现出非常好的生物活性。2013
年，Holder 等[15：报道了钯催化剂与配体L 1催化 芳基硼酸与杂环受体的不对称共轭加成反应，首 次将芳基硼酸共轭加成至酮和4-喹诺酮中，总 共获得38种共轭加成产物，产率和e .e .值最高达
到98%。利用该方法，可将酮化合物转化为手 性黄烷酮化合物，对研究黄烷酮的潜在医药活性 具有很好的应用价值。
吡啶噁唑啉配体催化的芳基硼酸与酮或4-喹诺酮的不对称共扼加成反应
Pyridineoxazoline ligand catalyzed asymmetric conjugate addition reaction of arylboronic acid with c h r o m o n e
or 4-quinolone
2013年，Johnson 等（16]报道了三氟甲基乙缩 醛的1,2-共轭加成反应，得到a -三氟甲基芳甲胺 类产物。通过对配体的筛选，确定了配体L 1为最
佳配体，在醋酸钯的共同催化下对映选择性可达 97%，但该反应条件不能催化缺电子芳基硼酸酐。 随后，课题组在前期研究基础上，在缺电子芳基 硼酸酐参与的反应体系中加人铵盐或银盐，不 仅显著改善了催化效果，还可将e .e .值提高至 95% 以上
[17]。
298化学试剂2021年3月
蓝基因超级计算机NHAr, F3C人〇M e (Ar2BO)3
10 mol % Pd(OAc)2
12 mol % LI
30 mol %铵盐或银盐
D C E，60*l：,8h F3C^
吡啶嗯唑啉配体催化的三氟甲基乙缩醛与
芳基硼酸酐的不对称共轭加成反应
A s y m m e t r i c conjugate addition reaction of trifluoromethyl
acetal with arylboronic acid anhydride catalyzed by
pyridineoxazoline ligand
1,6-共轭加成由于难以控制选择性而鲜有人报道，一般来说，环状不饱和羰基化合物反
应活性高，而线性缺电子烯烃常常因构象不稳定，在对映选择性控制方面存在问题。2018年，Chen 等U8]设计了 一种具有远程空间效应的吡啶噁唑啉配体（L2)，并将其应用于钯催化不对称1,6-共 轭加成反应中。以米氏酸环外双烯体衍生的二烯和芳基硼酸为底物，在三氟乙酸钯/配体L2为催 化剂的条件下，获得值的对映体。
10 mol % Pd(TFA)2
12 mol % L2
CH3N〇2,40*l：，48h
吡啶嗯唑啉配体催化的烯烃与
芳基硼酸的不对称共轭加成反应
A s y m m e t r i c conjugation addition reaction of alkenes and
arylboronic acid catalyzed by pyridineoxazoline ligand
2019年，Pan等首次报道了利用氢化亚铜和吡啶噁唑啉配体催化对苯醌的不对称1,6-共 轭加成，获得的手性三芳基甲烷和1,1,2-三芳基乙烷，产率高达99%，对映选择性高达96%。研 究发现，取代基位置对反应的对映选择性影响很0
吡啶嗯唑啉配体催化的对苯醌的
不对称共轭加成反应
A s y m m e t r i c conjugate addition reaction of
p-b enzoquinone catalyzed by pyridineoxazoline ligand 大。当R1为邻位取代时，产物的对映选择性均在90%以上，但当R1为间位或者对位取代时，对映 选择性低于8%。
2 Pyrox配体在不对称Heck反应中的应用
Heck反应是有机合成中最有效的碳-碳键形成方法之一。不对称Heck反应在1991年由 Bmnner等首次研究，使用Norphos为手性配体只获得/ 40%e.e•值的产物。随后，Sakuraba 等[〜使用手性N，P配体，产物e.e.值可提高至70%。近些年，\^等[&报道了由8-喹啉基-嘯唑 啉配体进行不对称钯催化的降冰片烯加氢芳基化反应，取得了良好的效果。使用二甲基亚砜作为溶剂，甲酸和三乙胺作为氢源，产物e.e.值可达74%0
5 mol % Pd(OAc)j
10 mol % U
~室温，DMSO~~
吡啶噃唑啉配体催化的降冰片烯加氢芳基化反应Hydro-arylation of norbornene catalyzed by
pyridineoxazoline ligand
2007年，Yoo等[23；报道了吡啶唔唑啉配体催化的链式烯烃不对称分子间Heck反应。在研究过程中发现，将配体L1与醋酸钯预先混合再加人反应体系，产物的对映选择性不够理想。为解决这一问题，研究小组尝试将配体L1先后与双乙腈氯化钯及乙酸银进行两次配位，得到配体L5进而 催化反应，显著增强了不对称诱导效果，产物e.e.值最高可达75%。
ArB(0H)2+8 mol % L5
DMSO，室温
< 72%~75%
Pd(CH3CN)JCl2
CHjClj '
室温.
f-Bu
LI
9v°n
Cl P d-N V
Cl /-Bu
AgOAc
⑶A
室温
AcO /-Bu
吡啶甲胺L5
吡啶噁唑啉配体催化的链式烯烃
不对称分子间Heck反应
A s y m m e t r i c intermolecular H e c k reaction of
alkenes catalyzed by pyridineoxazoline ligand
2015年，Zhang等[24]使用含萘环吡啶嗯唑啉配体（L6)催化三取代烯烃与吲哚类化合物的氧化脱氢Heck反应，以构建远程季碳立体中心，获 得了较好的催化效果（e.r.值最高为96:4，产率
等离子炬
最
第43卷第3期张文杰等：手性吡啶单嗤唑啉配体在不对称催化反应中的研究进展299
高达74%)。在进行底物拓展时发现，除大位阻
烯烃和吡咯、呋喃等杂芳烃底物转化率比较低以张炜 你在高原
外，其他底物反应效果良好。
10 mol % Pd(MeCN)2(OTs)2
〇H20 mol % L6
n = 0,l
吡啶嗯唑啉配体催化三取代烯烃与
吲哚类化合物的氧化脱氢H e c k反应
H e c k reaction of oxidative dehydrogenation of
trisubstituted alkenes with indoles catalyzed by
pyridineoxazoline ligands
2013年，Mei等[25]报道了外消旋链状烯醇和
芳基硼酸的不对称氧化还原Heck反应，以高对
映选择性得到了远程官能化的斤芳基酮化合物。
产物最高产率为82%,e./••值高达99:1。值得一
提的是，加人分子筛可显著提高反应的转化率和
产率。该课题组还利用Hammett方程证明底物的
电子效应对反应的立体选择性影响较大。
6 mol %Pd(MeCN)2(OTs)2
13 mol %L7
8 mol % Cu(OTf )2
D M F，3A M s，〇2，室温,24h
吡啶嗯唑啉配体催化的外消旋链状烯醇和
芳基硼酸的不对称氧化还原H e c k反应
Asymmetric redox heck reaction of racemic chain enol and
arylboronic acid catalyzed by pyridineoxazoline ligand
2020年，Chen等[26]报道了芳基硼酸与4,4-
二取代环戊-1-烯的对映选择性氧化Heck反应，
在醋酸钯和吡啶噁唑啉配体的共同催化下，首次
^CONR2R3
0<R.+ ArB(0H)27.5 mol %Pd(TFA)2
9 mol %L7 ■
D C E,50^C,24h
L7 /—Bu
吡啶嗯唑啉配体催化的芳基硼酸与
4,4-二取代环戊-1-烯的对映选择性氧化H e c k反应
H e c k reaction of arylboronic acid with 4,4-disubstituted cyclopent-1-ene catalyzed by pyridineoxazoline ligand 获得了具有两个手性中心的芳基化产物（产率> 70%，e.e.最高达97%)，为构建双手性中心化合物提供了新的理论依据。
3 P y ro x配体在不对称Aza-W a cke r反应中的应用
Aza-Wacker环化反应因其条件温和，产物仍保留烯烃功能性的特征[27]，吸引了众多研究者的关注。近年来，人们通过大量研究发现，钯催化的Aza-Wacker环化反应是构建含氮杂环的有效途径之一[28]。
2010年，Jiang等[29]报道了钯催化的烯丙基甲苯磺酰胺的不对称Aza-Wacker环化反应，该课题组使用异丙基喹啉噁唑啉配体（L8)，通过降低温度和加人醋酸钾将e.e.值提高到74%，在探索底物应用范围时发现，当底物为对位取代时，无论 是吸电子还是供电子基团，产物均可获得良好的产率和对映选择性。当底物为邻位取代时，反应效果明显降低，且主要对映体产物的绝对构型相反。
10 mol % P d(TFA)2
20 mol %L8
n(磺酰胺):/i(K O A c)=2
o2，甲苯，0«C
吡啶噁唑啉配体催化的烯丙基甲苯
磺酰胺的不对称A z a-W a c k e r环化反应
A s y m m e t r i c A z a-W a c k e r cyclization of allyltoluene
sulfonamide catalyzed by pyridineoxazoline ligand
2011年，Mcdonald等[3°]实现了链状磺酰胺烯烃的分子内不对称Aza-Wacker环化反应，以邻 甲基取代吡啶噁唑啉配体（L9)作为手性配体，在 室温下获得优异的产率（58%~98%)和对映选择性（e.e.值92%~98%)，通过这种方法，可制备一系列具有高光学纯度的手性吡咯烷。
5 mol %Pd(TFA)2
[^N H T s7.5 mol %L9
甲苯,25U〇2
吡啶嗯唑啉配体催化的链状磺酰胺烯烃的
分子内不对称A z a-W a c k e r环化反应
Intramolecular A z a-W a c k e r cyclization of chain sulfonamide alkenes catalyzed by pyridineoxazoline ligand 2012 年，Yang 等[31]通过不对称Aza-Wacker 环化反应合成了具有季碳立体中心的异吲哚
啉
300化学试剂2021年3月
酮。该反应在60 1下，使用配体L1、三氟乙酸钯
为钯源，以添加了分子筛的乙腈作为溶剂，多种底
物均表现出较高的产率和对映选择性（产率高达
99%,e.e.值高达99%)。该课题组通过X射线晶
体衍射确定了产物的绝对构型，并以此为依据推
断该反应经历了-个顺式胺钯化过程。
5 mol %Pd(TFA)2
7.5 mol % LI
〇2,M eCN,60T.
P G=O B n,O M e
不对称A z a-W a c k e r环化反应合成具有季碳立体
中心的异吲哚啉酮
A s y m m e t r i c A z a-W a c k e r cyclization reaction to synthesize
isoindolinones with quaternary carbon stereo centers
2018年，K〇u等[32]使用配体L l与醋酸钯催
化体系，在氧气条件下催化四取代烯烃的不对称
Aza-Wacker环化反应，获得了四取代季碳立体中
心的吡唑啉类化合物。值得关注的是，当端烯的
两个甲基换为乙基时（『，1^ = £1)，可以生成具有
两个连续手性中心的化合物，也具有较高的选择
性。机理研究表明，这种Aza-Wacker型反应经历
了顺式胺钯化过程。
R2,R3=Me
10 mol % Pd(OAc)2
15 mol % LI 30种化合物值达到98%
丙酮，〇2
R2,R J=Et
14种化合物
值达到99%
n~2 或3不对称A z a-W a c k e r环化反应合成四取代季碳立体
中心的吡唑啉类化合物
A s y m m e t r i c A z a-W a c k e r cyclization reaction to
synthesize pyrazolines with four-substituted quaternary
螺旋桨设计carbon stereocenters
同年，1^〇等[33；报道了首例催化对映选择性去对称Aza-Wacker反应。使用新开发的钯配合
对映选择性去对称A z a-W a c k e r反应合成
顺式3a-取代四氢吲哚
Enantioselertive d e s ymmetric A z a-W a c k e r reaction to synthesize cis 3a-substituted tetrahydroindole 物与吡啶噃唑啉配体（L10)，将3,3-二取代的环己-1,4-二烯环化，得到顺式3a-取代四氢吲哚，对 映选择性高达95%。值得注意的是，在反应过程中，吡啶嗯唑啉配体与手性磷酸（ZO-C P A之间的 协同作用对反应的对映选择性起到至关重要的影响。
2019年，Allen等34通过使用吡啶噁唑啉配体（LI1)实现了分子间的对映选择性Aza-Wacker 反应，以烯醇类化合物和吲哚类化合物为底物，在 苯醌为氧化剂的条件下，通过对醇的/3-氢化物选择性消除，抑制烯胺产物的生成从而构建新的手性中心，产率最高达79%，e.r.值最高为98:2。
9.5 mol % Pd(MeCN)2(OTs)2
吡啶噁唑啉配体催化的烯醇类化合物和
吲哚类化合物的对映选择性A z a-W a c k e r反应
Enantioselective A z a-W a c k e r reaction of enols and indoles catalyzed by pyridyloxazoline ligand
4 P yro x配体在不对称C_H官能团化反应中的应用
2017年，S u等[35]通过甲硅烷基定向去对称作用报道了首例铱催化的芳香族C一H键对映选择性硼化反应，反应的成功依赖于金属铱/手性喹 啉基噃唑啉配体（L12)催化剂的开发，取得了优异的对映选择性（e.r.= 95 :5)，所得硼化产物可利用偶联、卤代等反应衍生为多种不同类型的手性化合物。
对映选择性硼化反应
Enantioselective boronation of aromatic c o m p o u n d s
catalyzed by pyridineoxazoline ligand
同年，S u等[36]报道了铱与吡啶噁唑啉配体(L13)催化的二芳基甲氧基二乙基硅烷的分子
内
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