学报
Journal of China Pharmaceutical University2020，51（3）：327-332
刘志双，郑玉粉，孙红娜，于锋*
（中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京211198）
摘要体外研究银杏叶提取物（GBE）对4种新型口服抗凝药（NOACs）达比加、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班的抗凝
活性的影响。分别测定大鼠血浆在不同浓度NOACs、GBE或NOACs联合GBE下的凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、活 化部分凝血酶时间（APTT）和凝血因子Xa（FXa）活性。结果表明在0～500ng/mL质量浓度范围内，TT、PT和APTT随NOACs
浓度增大而延长，除利伐沙班的TT外，其余均具有较好的线性相关性（r2=0.78～0.98）；FXa活性随
Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）浓度增大而降低，在低浓度范围内（0～250ng/mL）具有较好的线性相关性（r2=0.85～0.94）。GBE 在0～500μg/mL质量浓度范围内对TT、PT和APTT没有显著影响（P>0.05），但FXa活性随GBE浓度增大而增强，且具有
较好的线性相关性（r2=0.8404）。达比加联合GBE后，TT随GBE浓度增大而延长。上述Xa因子抑制剂联合GBE后，TT 随GBE浓度增大而缩短，FXa活性随GBE浓度增大而增强。NOACs联合GBE后的PT、APTT没有显著变化（P>0.05）。实
验结果提示GBE可能协同达比加的抗凝活性；GBE可能拮抗Xa因子抑制剂的抗凝活性，可能是因为其具有增强FXa活
性的作用。
关键词银杏叶提取物；抗凝药；药物相互作用；凝血酶时间；凝血酶原时间；凝血因子Xa活性
中图分类号R965文献标志码A文章编号1000-5048（2020）03-0327-06
doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20200310
引用本文刘志双，郑玉粉，孙红娜，等.银杏叶提取物对4种口服抗凝药抗凝活性的影响［J］.中国药科大学学报，2020，51（3）：327
–332.
Cite this article as：LIU Zhishuang，ZHENG Yufen，SUN Hongna，et al.Effect of Ginkgo biloba extract on anticoagulation of4new oral anti⁃coagulants［J］.J China Pharm Univ，2020，51（3）：327–332.
Effect of Ginkgo biloba extract on anticoagulation of4new oral anticoagu⁃lants
LIU Zhishuang,ZHENG Yufen,SUN Hongna,YU Feng*
School of Basic Medicine and Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing211198,China
Abstract To explore the effect of Ginkgo biloba extract(GBE)on anticoagulation of4new oral anticoagulants (NOACs),dabigatran,apixaban,rivaroxaban and edoxaban in vitro,thrombin time(TT),prothrombin time(PT), activated partial thrombin time(APTT)and the activity of coagulation factor Xa(FXa)of rat plasma were mea⁃sured at different concentrations of NOACs,GBE or NOACs combined with GBE,respectively.The results showed that TT,PT and APTT were prolonged with the increase of NOACs concentration in the range of0-500 ng/mL;that except for TT of rivaroxaban,other
results showed a good linear correlation with NOACs concentra⁃tion(r2=0.78-0.98);and that FXa activity decreased with increased concentration of FXa inhibitors(apixaban, rivaroxaban and edoxaban),with a good linear correlation with concentration of FXa inhibitors in the range of 0-250ng/mL(r2=0.85-0.94).GBE had no significant effect on TT,PT and APTT(P>0.05)in the concentra⁃tion range of0-500μg/mL,but FXa activity had a positive linear correlation with GBE concentration(r2=0.8404). TT was prolonged with increasing GBE concentration when dabigatran was combined with GBE.When the above FXa inhibitors were combined with GBE,TT shortened and FXa activity increased with rising GBE concentra⁃
收稿日期2020-02-19*通信作者Tel：138********E-mail：yufengcpu@163
基金项目中国药科大学基本科研业务费资助项目（No.2632019PY05）
学报Journal of China Pharmaceutical University2020，51（3）：327-332第51卷tion.There were no significant changes in PT and APTT(P>0.05)when NOACs were combined with GBE.The study results suggest that GBE may synergize with the anticoagulant activity of dabigatran and antagonize the anticoagulant activity of FXa inhibitors,possibly due to its role in increasing FXa activity.
Key words Ginkgo biloba extract;anticoagulants;drug interaction;thrombin time;prothrombin time;factor Xa activity
This study was supported by the Basic Research Foundation of China Pharmaceutical University(No.2632019PY05)
抗凝是血栓性疾病的基础，新型口服抗凝药（NOACs）的问世克服了传统维生素K拮抗剂在血栓性疾病的局限性，已显著改变了抗凝现状并受到广泛关注［1-3］。目前在我国获批上市的NOACs包括直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制剂达比加酯（其在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加），以及Xa因子抑制剂阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班。银杏叶提取物（GBE）作为活血化瘀类中药，已被越来越多的基础和临床实验证明对预防和心脑血管疾病有益［4-5］，在国内外已广泛应用于心脑血管疾病的预防和。
随着NOACs在临床上的广泛使用，伴有多种血栓性疾病的患者可能出现同时服用GBE和NO⁃
ACs的情况，然而临床上对于联合使用GBE是否影响NOACs的抗凝活性提出疑问。目前国内外还尚未有关于GBE和NOACs间相互作用的研究报道。故本研究利用大鼠血浆体外研究GBE联合4种NOACs（达比加、阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）的抗凝效果，通过测定凝血时间（TT）、凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血酶时间（APTT）和凝血因子Xa（FXa）活性评估GBE对NOACs药效的影响，
旨在初步探索GBE对NOACs的相互作用，以期为临床上NOACs的安全合理用药提供参考。
1材料
1.1药品与试剂
达比加（粉末，纯度95.4%）、阿哌沙班（粉末，纯度99.9%）、依度沙班（粉末，纯度99.9%）、利伐沙班（粉末，纯度99.7%）和银杏叶提取物（粉末，由银杏叶经乙醇回流提取、大孔树脂乙醇水溶液梯度洗脱而得，含24%银杏黄酮和6%银杏内酯）均购于上海源叶生物有限公司；凝血酶时间（TT）测定试剂盒（上海太阳生物有限公司）；凝血酶原时间测定液体试剂盒、活化部分凝血酶时间
测定试剂盒（泰州中勤世帝生物技术有限公司）；大鼠凝血因子Xa（FXa）活性酶联免疫分析试剂盒（南京金霖生物有限公司）；其他试剂均为市售分析纯。
1.2仪器
BS124S型电子分析天平（上海Sartorius Intec 公司）；TDZ4A-WS型低速平衡离心机（湖南赛特湘仪离心机仪器有限公司）；LG-PABER-I半自动凝血因子分析仪（泰州中勤世帝生物技术有限公司）；VersaMax TM酶标仪、SoftMax Pro v5.4软件（美国Molecular Devices公司）。
1.3动物
SPF级Sprague-Dawley大鼠，体重（250±20）g，雄性，由南京青龙山动物繁殖场提供，合格证号：SCXK（苏）2017-001。所有动物实验符合动物伦理委员会标准。
2方法
2.1大鼠血浆采集与处理
大鼠禁食8h后，水合氯醛（10％，0.3mL/100 g）腹腔注射麻醉，劲动脉取血，血浆收集于含有109mmol/L枸橼酸钠的试管中，枸橼酸钠和血浆以体积比1∶9的比例混合，轻轻颠倒混匀。收集的抗凝血浆以3000r/min离心10min，吸取上清液，即为待测血浆。所有血浆样品于室温下2h内进行测试，以确保其稳定性。
2.2含药血浆配制
参照相关文献［6-9］，设置NOACs在大鼠血浆中的终浓度为125、250、500ng/mL，GBE在大鼠血浆中的终浓度为125、250、500μg/mL；根据实验结果，设置联合GBE时NOACs在大鼠血浆中的终浓度为125ng/mL。
配制NOACs和GBE的DMSO储备液，再用生理盐水配制成12.5、25、50μg/mL的NOACs生理
328
第51卷第3期刘志双，等：银杏叶提取物对4种口服抗凝药抗凝活性的影响
盐水溶液和12.5、25、50mg/mL的GBE生理盐水溶液。将NOACs或GBE生理盐水溶液和大鼠血浆按体积比1∶99混合制备为所需浓度的含药血浆样品，用于NOACs或GBE对大鼠血浆凝血指标影响的实验，同时设置空白对照组，空白对照组使用生理盐水与大鼠血浆按体积比1∶99混合制备的血浆样品。将NOACs生理盐水溶液、GBE生理盐水溶液和大鼠血浆按体积比1∶1∶98混合制备为所需浓度的含药血浆样品，用于NOACs联合GBE对大鼠血浆凝血指标影响的实验，同时设置NOAC对照组和空白对照组，NOAC对照组使用NOACs生理盐水溶液、生理盐水和大鼠血浆按体积比1∶1∶98混合制备的含药血浆样品，空白对照组使用生理盐水与大鼠血浆按体积比1∶49混合制备的血浆样品。控制DMSO在含药或空白生理盐水溶液中的体积分数小于0.1%，所有血浆样品现用现配。
2.3凝血指标测定
2.3.1TT、PT和APTT测定使用TT、PT和APTT 检测试剂盒于半自动凝血因子分析仪进行检测，设置仪器参数，测试杯的每个通道中加入搅拌珠，并将待测含药血浆（TT：100μL，PT：50μL，APTT：50μL和APTT试剂50μL）加入测试杯，放置37℃预温区预温3min后，将测试杯转入测试区，加入检测试剂（TT：TT溶液100μL，PT：PT溶液100μL，APTT：CaCl2溶液50μL）的同时启动开始键，测定各凝血指标并记录结果。
2.3.2FXa活性测定使用大鼠凝血因子Xa活性酶联免疫分析试剂盒，将标准品稀释为2、4、8、16、32U/L的标准溶液，酶标包被板设置标准孔、空白孔和待测样品孔，标准孔准确加入标准溶液50μL，空白孔加入样品稀释液40μL和生理盐水10μL，待测样品孔加入样品稀释液40μL和含药血浆样品10μL，轻轻晃动混匀。用封板膜封板后置于37℃温育30min后，揭掉封板膜，弃去所有液体，每孔加满洗涤液重复洗涤5次，甩干液体后，除空白孔外其他孔加入酶标试剂50μL，封板温育30min后洗涤5次，加显剂A和B各50μL，轻轻振荡混匀后于37℃避光显10min，每孔加终止液50μL终止反应，在450nm波长下测定各孔的吸收度，通过标准曲线计算样品中FXa的活性。2.4数据处理
每个实验均独立重复6次，所有数据应用SPSS22.0软件进行统计分析，结果以xˉ±s的形式表示，组间比较采用独立样本t检验，P<0.05视为有统计学差异。
3结果
3.1NOACs对各凝血指标的影响
如表1所示，在0~500ng/mL质量浓度范围内，TT、PT和APTT随NOACs浓度增大而延长，除利伐沙班的TT外，其余均具有较好的线性相关性（r2= 0.78~0.98）。TT对于达比加异常敏感，相比于空白对照组，125ng/mL达比加已显著延长TT约7倍（P<0.01）。TT和APTT的延长随着达比加浓度增大趋于平缓。TT对利伐沙班、阿哌沙班的灵敏度较低。达比加在0~500ng/mL范围内延长PT具有较好
的线性相关性（r2=0.9797）。PT对阿哌沙班的灵敏度较低。依度沙班在0~500ng/mL 范围内延长APTT具有较好的线性相关性（r2= 0.9822）。FXa活性随Xa因子抑制剂（指阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班，下同）浓度增大而降低，在0~250ng/mL质量浓度范围内呈较好的线性相关性（r2=0.85~0.94），利伐沙班和依度沙班在高于250ng/mL时抑制作用趋于平缓。根据上述结果，选择NOACs质量浓度为125ng/mL进行后续联合GBE的实验。
3.2GBE对各凝血指标的影响
如表2所示，GBE在0~500μg/mL质量浓度范围内不影响大鼠血浆的TT、PT和APTT（P> 0.05），但随GBE浓度增大而显著增强FXa活性，具有较好的线性相关性（r2=0.8404）。
3.3GBE对NOACs各凝血指标的影响
如表3所示，单独NOACs存在时，相比于空白对照组，TT显著延长（P<0.01）。达比加联合GBE时，TT随GBE浓度增大而呈线性延长（r2= 0.9361），相比于达比加对照组具有显著性差异。临床上TT延长超过3s显示异常，达比加联合125μg/mL GBE时，比达比加对照组的TT已延长约10s，提示GBE有抗凝的临床意义。利伐沙班联合GBE时，TT随GBE浓度增大而缩短，但相比于利伐沙班对照组无显著性差异（P>0.05）。阿哌沙班联合GBE时，TT随GBE浓度增大而呈线性缩短（r2=0.7997），相比于阿哌沙班对照组，联合500μg/mL GBE下的TT具有显著性差异（P<
329
学报Journal of China Pharmaceutical University 2020，51（3）：327-332
第51卷
0.05）。依度沙班联合GBE 时，TT 随GBE 浓度增
大而呈线性缩短（r 2=0.8109），相比于依度沙班对照组，联合250μg/mL （P <0.05）和500μg/mL
（P <0.01）GBE 下的TT 具有显著性差异。
单独NOACs 存在时，相比于空白对照组，PT 和APTT 延长，具有显著性差异。但NOACs 联合GBE 后的PT 和APTT 相比于NOAC 对照组没有显著变化（P >0.05）。
单独Xa 因子抑制剂存在时，相比于空白对照组，FXa 活性显著降低（P <0.05）。Xa 因子抑制剂联合GBE 时，FXa 活性相比于NOAC 对照组显著性增强，且随GBE 浓度增大而增强，具有较好的线性相关性（r 2=0.88~0.92），变化趋势和单用GBE 时相似，再次说明GBE 具有显著增强FXa 活性的作用。
4讨论
银杏叶在国内外地区分布广泛，是广泛使用的中药材，在国外也是非常受欢迎的膳食补充剂，具有抗血栓、抗氧化、扩张血管等作用［5］。目前在国内外已有大量关于银杏叶的研究，其生物活性成分的药理作用及抗血栓机制已有相关阐明［10-13］。
本研究通过TT 、PT 、APTT 和FXa 活性初步判断GBE 对凝血系统的影响，结果显示GBE 在0~500μg/mL 范围内对TT 无显著性改变，表明GBE 对凝血酶及纤维蛋白原无显著性影响。本研究结果显示GBE 对PT 和APTT 无显著性改变，GBE 联合NOACs 后的PT 和APTT 相比于NOAC 对照组也无显著变化，而FXa 活性随GBE 浓度增大而增强，根据凝血级联反应可知，FXa 活性的增强会加速凝
Table 2
Effects of Ginkgo biloba extract (GBE)on coagulation indicators of rat plasma (x
ˉ±s ,n =6)Group
Control GBE
c /(μg/mL)125250500
TT/s
36.20±0.3935.57±0.9035.92±0.4935.77±0.33
PT/s
16.65±0.1916.72±0.5316.45±0.5016.77±0.33
APTT/s 44.82±0.6945.32±0.7244.58±0.6244.50±1.20
FXa activity/(U/L)15.80±0.36
17.40±1.25*19.40±1.17*21.87±1.15***P <0.05,**P <0.01vs control group
Table 1
Effects of new oral anticoagulants (NOACs)on coagulation indicators of rat plasma (x
ˉ±s ,n =6)Indicator
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
c /(ng/mL)0
125250500012525050001252505000125250500TT/s
35.37±0.24
286.52±3.44**
431.03±10.05**615.57±26.19**30.68±0.2931.3±0.36**31.67±0.51**31.9±0.40**
30.68±0.29
31.23±0.47*
31.62±0.28**32.4±0.26**
32.97±0.3636.13±0.45**37.50±0.64**38.67±0.37**
PT/s
14.00±0.37
16.85±0.19**21.00±0.81**29.77±1.23**
17.43±0.2817.97±0.23*
19.27±0.29**20.13±0.30**
17.43±0.2817.70±0.2117.73±0.2618.78±0.15**16.07±0.23
17.42±0.33**19.50±0.40**22.18±0.66**
APTT/s 26.22±0.22
53.22±0.32**65.78±1.52**83.70±4.47**16.38±0.2121.40±0.77**22.27±0.52**26.73±0.31**16.33±0.24
19.32±0.43**21.17±0.61**25.98±0.92**34.17±0.28
37.87±0.45**41.62±0.23**46.60±0.49**
FXa activity/(U/L)
NORWAL
44.62±1.02
37.06±2.05*
33.57±1.40**31.76±2.21**44.62±1.0238.05±1.47*
34.95±2.15**29.89±2.66**44.62±1.0238.65±1.31*
33.24±1.42**34.07±0.85**
*P <0.05,**P <0.01vs 0μg/mL group.TT:thrombin time;PT:prothrombin time;APTT:activated partial thrombin time;FXa :activated factor X
330
第51卷第3期刘志双，等：银杏叶提取物对4种口服抗凝药抗凝活性的影响
血酶的生成，这原本应该造成PT和APTT的缩短，可能GBE增强的FXa活性不足以造成PT和APTT 的显著缩短，又或者GBE具有其他抗凝活性，如对蛋白C、蛋白S或抗凝血酶有促进作用，从而抵消了其增强FXa活性的作用。
本研究表明FXa活性随Xa因子抑制剂浓度增大而降低，在低浓度范围内（0~250ng/mL）具有较好的线性相关性，这和相关文献的结论是一致的［14-17］，本研究发现GBE具有增强FXa活性的作用，这在中外文献中还未有相关的报道。本研究结果显示Xa因子抑制剂联合GBE后随GBE浓度增大而缩短TT，但只在高浓度（500μg/mL）GBE下缩短的TT具有统计学差异，这可能与高浓度GBE 显著增强FXa活性有关。而达比加联合GBE后随GBE浓度增大而显著延长TT，这可能与达比加是凝血酶的直接、强效的抑制剂有关，虽然GBE 能增强FXa活性，加速凝血酶的生成，但生成的凝血酶被达比加所抑制，使GBE增强FXa活性的作用失效，而GBE可能的抗凝活性发挥作用，协同达比加使TT延长。济南的冬天笔记
本研究与临床研究存在一定差异，首先本研究使用的是大鼠血浆，而凝血系统中的许多关键蛋白如活化凝血酶C和蛋白S的抗凝血活性具有物种特异性［18-19］，所以使用大鼠血浆和人体血浆在实验结果上可能存在差异；再者临床疗程一般为一个月，药物在体内经过较长时间的吸收代谢过程，对机体造成了一定的影响，而本研究只是在血浆中加入一定量的药物，这和复杂的体内药代动力学过程有较大的差异；最后，服药者的个体差异和健康状况或许也是影响实验结果的一个重要因素。因此GBE及其联合NOACs后对凝血系统的影响需在体内实验及临床试验中进一步研究。
本研究使用凝血指标TT、PT、APTT和FXa活性初步评估GBE对NOACs药效学的影响。实验结果提示GBE可能协同达比加的抗凝作用；而
GBE可能拮抗Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班）的抗凝作用，原因可能是GBE具有增强FXa活性的作用。后续将在大鼠体内及人体血浆中进一步验证，并进行GBE对NOACs药代动力学研究，以明确GBE对NOACs药物相互作用，以期为临床联合使用GBE和NOACs的安全性和有效性提供理论参考。
Table3Effects of NOACs combined with GBE on coagulation indicators of rat plasma(xˉ±s,n=6)
Indicator Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Group
Control
Single
Combined with GBE
Control
Single
Combined with GBE
dpph法
Control
Single
Combined with GBE
Control
Single
Combined with GBE
c/(μg/mL)
125
250
500
125
250
500
125
250
500
125
250
500
TT/s
35.37±0.24
286.52±3.44**
296.33±4.53#
308.22±1.92##
315.55±1.12##
26.27±0.61
26.97±0.27*
27.02±0.54
26.80±0.34
26.62±0.40
26.43±0.72
27.32±0.50*
27.20±0.40
26.83±0.32
26.75±0.23#管理观察
26.43±0.72
27.33±0.39*
27.00±0.15
26.87±0.31#
25.82±0.28##
PT/s
13.87±0.16
18.30±0.77**
18.00±0.41
17.92±0.43
17.82±0.26
15.03±0.28
15.57±0.19*
15.62±0.31
15.43±0.26
15.48±0.19
15.95±0.24
16.42±0.26*
16.18±0.34
16.63±0.46
16.43±0.23
15.95±0.24
17.95±0.26**
18.07±0.37
17.93±0.26
18.03±0.24
APTT/s
26.97±0.22
57.35±0.72**
56.90±0.52
57.62±0.93
57.93±0.72
47.40±0.67
51.48±0.58**
51.17±0.70
50.02±0.51
51.25±0.97
34.17±0.28
39.18±0.38**
38.82±0.23
38.88±0.29
39.03±0.22
34.17±0.28
37.87±0.45**
37.52±0.53
37.78±0.40
37.95±0.37
FXa activity/(U/L)
15.80±0.36
15.22±0.21*
16.66±0.71#
20.63±0.66##
22.59±1.12##
15.80±0.36
15.27±0.37*
16.66±0.77#
18.68±0.24#
20.22±0.66##
15.80±0.36
15.00±0.53*
修约值比较法18.29±0.58##
18.97±0.55##
22.29±0.35##
*P<0.05,**P<0.01vs control group;#P<0.05,##P<0.01vs NOAC single drug group(125ng/mL)
331
学报Journal of China Pharmaceutical University 2020，51（3）：327-332第51卷
参考文献
［1］Steffel J ，Verhamme P ，Potpara TS ，et al .The 2018European
Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non -vitamin K antagonist oral anticoagulant
s in patients with atrial fibrillation ［J ］.Eur Heart J ，2018，39（16）：1330-1393.
［2］Tran HA ，Gibbs H ，Merriman E ，et al .New guidelines from
the Thrombosis and Haemostasis Society of Australia and New Zealand for the diagnosis and management of venous thrombo⁃
embolism ［J ］.Med J Aust ，2019，210（5）：227-235.
［3］Saar JA ，Maack C ，European Society of Cardiology.Diagnosis
and management of acute pulmonary embolism.ESC guidelines
2014［J ］.Herz ，2015，40（8）：1048-1054.
［4］Wang GX ，Cao FL ，Chen J.Progress in researches on the
pharmaceutical mechanism and clinical application of Ginkgo Biloba extract on various kinds of diseases ［J ］.Chin J Integr Med ，2006，12（3）：234-239.
缘毛鸟足兰［5］Tian JF ，Liu Y ，Chen KJ.Ginkgo biloba extract in vascular pro⁃
tection ：molecular mechanisms and clinical applications ［J ］.Curr Vasc Pharmacol ，2017，15（6）：532-548.
［6］Li JY ，Fang J ，Zhong FY ，et al .Development and validation of
a liquid chromatography/tandem mass spectrometry assay for the simultaneous determination of dabigatran etexilate ，inter⁃mediate metabolite and dabigatran in 50μL rat plasma and its application to pharmacokinetic study ［J ］.J Chromatogr B Ana⁃
lyt Technol Biomed Life Sci ，2014，973C ：110-119.
［7］Gai SC ，Huang AL ，Feng T ，et al .LC -MS/MS method for
simultaneous determination of rivaroxaban and metformin in rat plasma ：application to pharmacokinetic interaction study ［J ］.
Bioanalysis ，2019，11（24）：2269-2281.
［8］He K ，Luettgen JM ，Zhang DL ，et al .Preclinical pharmacoki⁃
netics and pharmacodynamics of apixaban ，a potent and selec⁃tive factor Xa inhibitor ［J ］.Eur J Drug Metab Pharmacokinet ，
2011，36（3）：129-139.
［9］Ude C ，Schubert -Zsilavecz M ，Wurglics M.Ginkgo biloba
extracts ：a review of the pharmacokinetics of the active ingredi⁃
ents ［J ］.Clin Pharmacokinet ，2013，52（9）：727-749.
［10］Chen TR ，Wei LH ，Guan XQ ，et al .Biflavones from Ginkgo
biloba as inhibitors of human thrombin ［J ］.Bioorg Chem ，
2019，92：103199.
［11］Hirsch GE ，Viecili PRN ，de Almeida AS ，et al .Natural prod⁃
ucts with antiplatelet action ［J ］.Curr Pharm Des ，2017，23（8）：1228-1246.
［12］Diamond BJ ，Bailey MR.Ginkgo biloba ：indications ，mecha⁃
nisms ，and safety ［J ］.Psychiatr Clin North Am ，2013，36（1）：
73-83.
［13］Peng YR ，Jiang J ，Shen H ，et al .Pharmacodynamic study of
Ginkgo leaf extract on promoting blood circulation ［J ］.J China Pharm Univ （中国药科大学学报），2003，34（6）：77-79.
［14］Parasrampuria DA ，Truitt KE.Pharmacokinetics and pharmaco⁃
dynamics of edoxaban ，a non -vitamin K antagonist oral antico⁃agulant that inhibits clotting factor xa ［J ］.Clin Pharmacokinet ，
2016，55（6）：641-655.
［15］Gouin -Thibault I ，Flaujac C ，Delavenne X ，et al .Assessment
of apixaban plasma levels by laboratory tests ：suitability of three anti -Xa assays.A multicentre French GEHT study ［J ］.
Thromb Haemost ，2014，111（2）：240-248.
［16］Bookstaver DA ，Sparks K ，Pybus BS ，et al .Comparison of anti -Xa activity in patients receiving apixaban or rivaroxaban ［J ］.Ann Pharmacother ，2018，52（3）：251-256.
［17］Wolzt M ，Samama MM ，Kapiotis S ，et al .Effect of edoxaban
on markers of coagulation in venous and shed blood compared with fondaparinux ［J ］.Thromb Haemost ，2011，105（6）：
1080-1090.
［18］Katsuura Y ，Mochizuki T ，Tamura M ，et al .Species specificity
of anticoagulant activity of activated human protein C ：involve⁃ment of factor V as well as protein S ［J ］.Thromb Res ，1996，82（2）：147-157.
［19］Fernández JA ，Heeb MJ ，Xu X ，et al .Species -specific antico⁃
agulant and mitogenic activities of murine protein S ［J ］.Haema⁃tologica ，2009，94（12）：1721-1731.
332
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议