4甲基吡啶
常见大、小鼠实验性心血管病模型专家共识中国心血管病患病率处于持续上升阶段，2020年《中国心血管健康与疾病报告》推算心血管病现患病人数3.3亿[1]，其中脑卒中、冠状动脉性心脏病（冠心病）、心力衰竭的患病人数众多，而高血压、心房颤动、动脉粥样硬化、心肌病不仅是心血管病，也是缺血性和出血性脑卒中、冠心病和各种心力衰竭等心血管并发症的主要危险因素。由于绝大多数心血管病的确切原因还不明确，动物模型为解开心血管病的发病机制和测试新型策略提供了有效的解决方法。为了提高动物模型的可靠性，2005年美国心脏协会（American Heart Association，AH A）制定了实验动物血压测量建议的科学声明[2]，强调了准确而有意义的血压测量对于解释血管生物学、动脉粥样硬化和其他形式的心血管病研究的重要性。2012年AHA发表了心力衰竭动物模型科学声明[3]，建议建立动物模型的目的在于确定心力衰竭的原因或测试可能预防或心力衰竭的措施。2017年AHA在动物动脉粥样硬化研究设计、实施报告中指出[4]：为了避免不同研究组的结果矛盾，建议动物模型的选择应对人体疾病模拟的可靠性进行评述，并应关注实验设计及其资料解释，提高动脉粥样硬化病变测量和表型准确性的标准方法。2019年AHA在高血压动物模型的科学声明中指出[5]：为了提高高血压及其合并症发病机制、预防和的水平，动物模型的实用性取决于模型代表人类高血压类型的有效程度，包括对的反应，模型的可重复性和实验设计等研究的质量问题。由此可见，国际上越来越关注动物模型质量问题。
实验性大、小鼠动物能有效地模拟人类心血管病，由于繁殖能力强，易于检测等优点，目前是我国心血
管病研究的主要动物模型之一。为了提高实验性大、小鼠动物模型在我国心血管病转化医学研究中的临床参考价值。中国心胸血管麻醉学会精准医疗分会组织标准委员
会相关专家通过文献复习和论坛讨论，对高血压、动脉粥样硬化、心房颤动、心肌病和心力衰竭实验性大、小鼠心血管病模型的研究现状、存在问题和应用前景等进行概述，并撰写成共识，目的旨在为研究者规范实验性大、小鼠心血管病模型研究提供参考。
1 高血压模型
1.1 高血压动物模型的意义
根据《健康中国2030规划纲要》提出的高血压控制率应从2012年的13.8%（血压<140/90mmHg）持续提高，目前我国通过提高居民高血压知晓率、高血压患者规范管理率和高血压率等一系列举措，高血压控制率虽有明显的改善[1]，但在高血压的诊断和中仍有许多亟待解决的问题。为此，需要继续开发可模拟临床常见离散性高血压综合征的动物模型，以便解决高血压发病机制的争议，提供预防和高血压及其并发症的新途径。
1.2 2019 年AHA 高血压动物模型科学声明的
核心内容简介[5]强调应关注高血压动物模型的实用性和有效性，评估高血压动物模型在转化医学研究
中的实用性包括表型特征、结构特征和预测价值。
和平县教育局1.2.1 表型特征
根据传统定义，每种高血压动物模型表型特征也就是主要诊断依据是血压升高。高血压其他表型包括发病年龄、病程、严重程度、变异性和相关合并症。鉴于高血压相关靶器官损伤的临床重要性，应关注模型表现出的其他表型特征，如左心室肥大、代谢异常、心力衰竭、肾损伤和卒中，目前自发性高血压大鼠（spontaneous hypertension rat，SHR）、Dahl盐敏感性（Dahl SALT-sensitive，DSS）大鼠等现有动物模型还未明确观察到与高血压相关的自发性动脉粥样硬化或急性心肌梗死等表型特征。
1.2.2结构特征
模型可以准确再现人类高血压的关键特征，如遗传和环境诱因或关键病理生理机制。尽
血清肌酸激酶管所有典型的高血压动物模型都有血压升高，但各模型结构特征差异甚大。目前在人类高血压领域还无理想的动物模型，而且高血压动物模型在结构特征上有固有的局限性，例如，人类和动物在影响血压因素方面存在明显差异，遗传、生理、解剖、行为、环境条件和诱发因素不同，对动物模型血压研究的有效性或实用性还受到血压测量技术的影响，麻醉或其他原因的应激也不同，无法在24h内准确评估血压及收缩期和舒张期血压波形等的关键特征。
动力基因论坛1.2.3预测价值及考虑的主要因素
高血压动物模型研究的主要目标是改善预防和高血压及其并发症的方法。因此，模型最重要的预测价值在于指导人类开发有价值的预防或干预措施。模型应考虑的主要因素包括：有效防治高血压及其并发症的主要影响因素和需求是什么？为满足这些需求，特定的高血压动物研究有多大用处？虽然动物模型在控制血压、降低相关心血管风险与行为关系方面的研究价值甚微，由于顽固性高血压病因复杂、并发症的风险高，这组高血压模型的研究仍具有重要价值。此外，动物模型还可以发现传统降压药后的心血管残余风险与高血压一些潜在机制的关联，当然动物模型最大的作用是开发高血压及其并发症的新途径。
黄骅冬枣
其次应关注动物模型对改善高血压管理的预测价值：虽然根据动物模型的临床前研究结果进入临床试验的新药成功率并不高，但所有高血压模型（SHR、DSS大鼠、肾动脉狭窄、盐皮质激素模型）对绝大多数降压药都有降压作用，这种多因素异质性疾病的共同反应，有利于研究不同模型之间的药代动力学/药效学变量的不同。因此，利用多种动物模型有利于提出人类不同类型高血压发病机制、预防和假设，为预防和高血压并发症提供新的见解。
1.3几种常见高血压大、小鼠模型的特点
高血压大、小鼠模型主要分为遗传性高血压模型和诱导的高血压模型，研究者可以根据研究目的选择
适合的模型，见表1。
2 动脉粥样硬化鼠模型
2.1 动脉粥样硬化模型的意义
动脉粥样硬化是大多数心血管病的主要病理过程，往往在年轻时甚至儿童时期就已开始发生，并在进入晚期前的很长一段时间内，都处于潜伏期和无症状状态。而动脉粥样硬化的晚期——动脉斑块、动
脉狭窄和动脉闭塞是心血管病风险的重要指标。2020年1项关于颈动脉粥样硬化全球和地区患病率、疾病负担和危险因素的荟萃分析发现，全球20亿颈动脉粥样硬化人有33%以上在中国[14]，提示中国应重视颈动脉粥样硬化的问题。动脉粥样硬化
发病机制包括脂质代谢不平衡和免疫反应不良、脂质的积累、免疫反应和清除的失衡导致动脉壁的慢性炎症，形成动脉粥样硬化斑块。深入研究人体动脉粥样硬化进程存在很大的局限性，主要有：（1）动脉粥样硬化作为一种慢性疾病，早期临床症状并不明显，早期病变也不容易发现；（2）动脉粥样硬化的复杂性，动脉壁的病灶经过了几十年的演变，累及血管的各个部分，包括内皮、平滑肌和免疫细胞；（3）动脉组织只能在尸检或手术中获得，只反映生命的某一阶段，难以获取动脉粥样硬化发展阶段的各阶段的组织。动脉粥样硬化疾病动物模型可作为机制研究和药物预防病变发展或逆转疾病的潜在靶点。
2.2 动脉粥样硬化鼠模型的优缺点
一般来说，动脉粥样硬化动物模型是建立在富含胆固醇/西式饲料加速斑块形成、控制胆固醇代谢相关基因以及引入其他动脉粥样硬化危险因素的基础上的。鼠和兔模型已被广泛使用，其次是猪和非人灵长类动物。与大型动物比较，小鼠的优势在于购买、繁殖、饲养方便，维护成本较低，是目前动脉粥样硬化研究中最常用的模型。因为体积小，使用抗体和药物进行干预变得更便宜。另一个优点是生长
速度快，传代时间短：小鼠达到性成熟需要6~ 8周，怀孕大约需要3周，鉴于近交系的广泛可用性，通过杂交来控制多个基因相对容易，或者使用基因敲除技术来阐明单基因在动脉粥样硬化中的作用[15]。
小鼠模型的主要局限性在于其对动脉粥样硬化的天然抵抗力。首先，由于缺乏胆固醇酯转移蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP），胆固醇代谢和脂蛋白代谢模型与人类不同[16]。虽然转基因小鼠已被用于诱导高胆固醇血症，但发病机制可能与人类动脉粥样硬化有区别[17]。此外，鼠与人类在心血管系统在解剖学上也有差异[18]。
2.3 几种常用动脉粥样硬化鼠模型
母系社会载脂蛋白E缺乏（apolipoprotein E，ApoE-/-）和低密度脂蛋白受体（LDLr-/-）基因敲除小鼠已被广泛应用，ApoE-/-/LDLr-/-双基因敲除、ApoE3-Leiden和PCSK9-AAV小鼠
豫公网安备41160202000603
站长QQ:729038198
关于我们
投诉建议