・454・安徽医科大学学报Ada UnOersitatis Meficinalis Anhui2021Mar；56(3)
网络出版时间：2021-2-514：31网络出版地址：https：//Bkcms/detail/34.1065.R.20210205.1051.022.html ◊临床医学研&◊
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ABCB1T2677G基因多态性分析
王婷婷1，徐莉2，冯杰1，赵婷1，李红健S于鲁海1，孙力1
摘要目的分析ATP结合盒转运蛋白B1(ABCB1) C3435T与T2677G位点基因型和等位基因在新疆维吾尔族%汉族及回族血脂异常患者中的分布特征。方法采用荧光染原位杂交方法检测311例维吾尔族%409例汉族及53例回血脂异常者的ABCB1C3435T与ABCB1T2677G基因多态性，分析不同民族间基因型频率和等位基因频率是否存在差异性。结果维吾尔族与汉族血脂异常患者ABCB1 C3435T基因型频率及等位基因频率差异有统计学意义(P< 0.05)，维吾尔族与回族血脂异常患者ABCB1C3435T等位基因频率差异有统计学意义(P<0.05)&维吾尔族与汉族血脂异常者ABCB1T2677G基型差异有统计学意义(P <0.05)。结论新疆不同民族血脂异常患者ABCB1基因多态性分布具有差异性。在研究ABCB1与他汀类药物疗效相关的机制时，民族差异是不容忽视的重要因素。
关键词维吾尔族；汉族；回族；血脂异常;ATP结合盒转运B1
中图分类号R589.2
张欧亚文献标志码A文章编号1000-1492(2021)03-0454-04 doi：10.19405/孔ki.N v1000-1492.2021.03.023
血脂异常是一类较常见的疾病，主要包括胆固醇(BB-cholesterol，TC)%三酰甘油(tBglydidg，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density tipopmteip cholv/vt，LDL-C)水平升髙或髙密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低等。血脂异常是导致动脉粥样硬化的重要因素之一，动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)已经占全球总死亡率的31%［1］，目前中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%［2］，临床上首选他汀类药物防治心血管疾病［3］。他汀类药物是ATP结合盒
2020-08-03接收
基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金(编号:2018D01C108)；
乌鲁木齐市天山区科学技术计划项目(编号:T2017-07)作者单位：新疆维吾尔自治区人民医院1新疆维吾尔自治区临床药学研究所、2心内科，乌鲁木齐830001
作者简介：王婷婷，女，硕士，主管药师；
孙力，女，硕士，主任药师，责任作者，E-mail:1161553769
@qq 转运蛋白B1(ATP-binding casset t e transpoLez B1，ABCB1)的特异性转运底物，ABCB1可影响其药代动力学过程，从而导致不同患者间产生调脂疗效的个体差异⑷，其中ABCB1T2677G%ABCB1C3435T 是与他汀类药物的疗效相关性较强的基因［5-6］'新疆维吾尔族成人血脂异常患病率高达49.4%［7］，高于我国成人平均水平。该研究分析ABCB1C3435T 与T2677G在新疆维吾尔族、汉族及回族血脂异常患者中的分布情况，可为新疆不同民族血脂异常患者制定他汀类药物个体化调脂方案提供依据。
1材料与方法
1-1病例资料2017年3月一2020年1月，就诊于新疆维吾尔自治区人民医院，经临床诊断为血脂异常的患者共773例，其中维吾尔族患者311例，汉族患者409例，回族患者53例，年龄30~65(50.17±11.65)岁。本研究经新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。1-1.1入选标准病例入选标准如下。①年龄: '30周岁且,65周岁。②患者血脂是否异常指标依据/2016版中国成人血脂异常防治指南》［8］，若患者清晨空腹血脂水平满足以下任何一项标准便可确诊高脂血症(血脂异常)：血清TC'5.72mmol/L (240mg/dl)；血清TG'2.3mmol/L(200mg/dl)；血清LDL-C'4.1mmol/c(160m
g/dl)&血清HDLE 1-0mmol/L(40mg/dl)。③服用剂量的阿托伐他汀(40mg，每日一次)进行调脂;④患者间无亲缘关系;⑤服药前4周内未服用过他汀类或贝特类、烟酸类等其他类型调脂药物;⑥服药前4周内未服用影汀物代、的物，维拉帕米、胺碘酮、、红霉素、克拉霉素、酮康"、伊曲康"、环抱素、他克莫司、三环类抗抑郁药、西咪替丁、苯妥英钠、利福平等。
1.1.2排除标准病例排除标准如下:①不符合上述纳入标准患者;②对阿托伐他汀过敏或不能耐受患者;③半年内曾患急性心肌梗塞、脑血管意外、
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严重创伤或重大手术患者;④合并肝、肾和造血系统等原发性疾病患者;⑤孕妇或哺乳期妇女、酗酒或药物滥用者、恶性肿瘤、精神病患者等;⑥继发性血脂异常者。
1-2方法
1-2.1样本的收集取外周静脉血2ml置于ED-TA抗凝管中,1~2h内送检备用。
1-2.2仪器与试剂TL998A型荧光检测仪(西安天隆科技有限公司)；荧光染原位杂交及染体核型分析系统(北京华夏时代基因科技发展有限公司)；XWD微型涡旋混合仪(上海沪西分析仪器厂有限公司);Centhfuge5430R低温离心机(德国ep-pendorf公司)；血液样本预处理溶液、核酸纯化试剂、测序
反应试剂盒(北京华夏时代基因科技发展有限公司)。
索溪峪的野教学实录1-2.3检测方法精密量取灭菌注射用水900*与预处理溶液100*混合于1.5ml离心管中，加入EDTA抗凝管中全血标本200*，涡旋混合，静置5 min后，以3500r/min离心5min，去上清液，保留底部富集的白细胞沉淀；加入核酸纯化试剂50*，反复吹打混匀，室温静置20~40min，获得白细胞混悬液；吸取上述白细胞混悬液2-0*分别加至ABCB1 C3435T与T2677G位点测序反应试剂中，充分混匀，置于荧光检测仪中，采用荧光原位杂交技术进行检测，经荧光染原位杂交及染体核型分析系统直接读取基因分型结果。
1-3统计学处理采用SPSS19.0软件进行分析，用Hardy-Weinbery平衡检验样本的体代表性，基因型频率和等位基因频率采用基因计数法计算，计数资料以百分率(%)表示，各组间基因型频率和等位基因频率的比较用Fisher精确检验及x2检验,P <0-05为差异有统计学意义。
2结果
2.1Hardy-Weinberg平衡检验维吾尔族、汉族及回族血脂异常患者ABCB1C3435T与T2677G基因型频率和等位基因频率分布均符合Hardy-Wein-bery平衡定律(P>0.05)，说明本研究研究对象具有体代表性。
2.2ABCB1C3435T基因在新疆维吾尔族、汉族及回族血脂异常患者中的分布3个民族血脂异常患者ABCB1C3435T基因型频率及等位基因频率差异有统计学意义(P<0-05)，其中维吾尔族与汉族血脂异常患者ABCB1C3435T基因型频率及等位基因频率差异有统计学意义(P<0-05)，维吾尔族与回族血脂异常患者ABCB1C3435T等位基因频率差异有统计学意义(P<0-05)，但汉族与回族血脂异常患者ABCB1C3435T基因型频率及等位基因频率差异无统计学意义，见表1'
2.3ABCB1T2677G基因在新疆维吾尔族、汉族及回族血脂异常患者中的分布3个民族血脂异常者ABCB1T2677G基型率差异有统计学意义(P<0.05)，等位基因频率差异无统计学意义’其中维吾尔与血脂异常者ABCB1T2677G基因型频差异有统计学意义(P<0.05)°见表2°
3讨论
近年来，心脑血管疾病的发病率和病死率呈现逐年上升的趋势°大量的流行病学调查［9-10］显示血脂异常是多种心脑血管疾病重要的危险因素'血
表1汉族、维吾尔族血脂异常患者ABCB1C3435T基因型、等位基因频数和频率分布比较［n(%):
民族n
ABCB1C3435T基因型
x2值P值
等位基因
x2值P值CC CT TT C T
维吾尔31174(23.8)161(51.8)76(24.4)309(49.7)313(50.3)
汉族409136(33.2)*208(50.9)*65(15.9)*13.7240.008480(58.7)*338(41.3)*12.8210.002回族5320(37.7)24(45.3)9(17.0)64(60.4)*42(39.6)*与维吾尔族比较：*P<0.05
表2汉族、维吾尔族血脂异常患者ABCB1T2677G基因型、等位基因频数和频率分布比较［n( %)］
民族n
ABCB1T2677G基型
x2值
等位基
x2值P值GG GT TT G T
维吾尔31179(25.4)150(48.2)82(26.4)308(49.5)314(50.5)
汉族409123(30.1)*155(37.9)*131(32.0)*10.1390.038401(49.0)417(51.0) 2.7630.251回5319(35.8)23(43.4)11(20.8)61(57.6)45(42.4)与维吾尔族比较：*P<0.05
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脂水平不仅与年龄、性别、职业、文化程度、经济条件以及不同地域的人的生活饮食习惯等诸多环境因素密切相关，还与个体的遗传因素有关。新疆位于祖国西北，地处中亚腹地，是多民族聚居的地区，饮食结构中动物性脂肪、甜食及盐分摄入量较高，其独特的饮食习惯导致新疆维吾尔族成人血脂异常患病率高于全国平均水平[7]'且新疆维吾尔族人肥胖的程度较新疆汉族人的值稍高，高血压的检出率也高于汉族人，随着体质指数的增加，总胆固醇、低密度脂蛋白异常的检出水平也高于汉族人W[11-12]o
因新疆血脂异常患者众多，临床上常选用他汀类药物进行调脂，且部分患者为新疆偏远地区农牧民，经济状况较差，因此提高他汀类药物调脂疗效、降低患者用药负担尤为重要'Su/ai[6]通过Meta分析研究发现，他汀类药物降低LDLT和TC 水平疗效与ABCB1C3435T基因多态性相关，检测ABCB1C3435T基因型可以对患者使用他汀类药物的疗效起到很好的预测作用[5]。当ABCB1T2677G 位点等位基因T突变为G时，改变编码蛋白质的氨基酸序列，使丝氨酸变为丙氨酸，对药物的转运及代
谢产生影响，因此会影响他汀类药物的疗效。
他汀类药物的调脂疗效具有种族间与个体间差异(13「⑷，而基因多态性是造成这种差异的主要原因。本次研究着重分析他汀类药物疗效相关基因ABCB1C3435T、ABCB1T2677G在新疆维吾尔族、汉族及回族血脂异常患者中的基因多态性分布特征，结果表明3个民族血脂异常患者ABCB1 C3435T基因型频率及等位基因频率差异有统计学意义(5<0.05)，其中维吾尔族与汉族血脂异常患者ABCB1C3435T基因型频率及等位基因频率差异有统计学意义(5<0.05)，维吾尔族与回族血脂异常患者ABCB1C3435T等位基因频率差异有统计学意义(5<0.05)；维吾尔族与汉族血脂异常患者ABCB1 T2677G基因型频差异有统计学意义(5<0.05)。
通过测定血脂异常患者ABCB1C3435T、AB-CB1T2677G基因型，可以提高患者选择使用他汀类药物的针对性，减轻患者用药负担，指导临床安全、有效地合理用药。新疆维吾尔族与汉族血脂异常患者ABCB1C3435T基因型频率及等位基因频率具有差异性，维吾尔族与回族血脂异常患者ABCB1 C3435T等位基因频率具有差异性；维吾尔族与汉族血脂异常者ABCB1T2677G基型率有差异性。因此，在ABCB1基因与他汀类药物疗效的相关研究机制中，民族差异是不容忽视的重要因素。为同血脂异常者脂的个体化方案，使血脂异常临床用药更具针对性、高效性和安全性。
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安徽医科大学学报Acta Universitatis Meeicinalis Anhui2021Mar；56(3)-457-
Research of ABCB1C3435T and ABCB1T2677G gene polymorphism
in patients wit dyslipinemia of Xinjiang
Wang Tingtiny1,Xu Li2,Feng Jia1,et at
(1Institutr o CUnnal Pharmact qf Xinjiang Uygur Autonomous Repioo；
2Dept of Cardiology,People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Repioo,Urumqi830001)
Abstract Objective Tv study tha distribution of genotype and Tleta frequencies of ABCB1C3435T and ABCB1 T2677G in Uyyuo,Han and Hui patients with dyslipidemia-Methods Tha ABCB1C3435T and ABCB1T2677G genotypes wcv detected by euomsconco in-situ hyb/dization in311Uyyuo,409Han and53Hui patients with dyslipidemia-Tha genotypes wcv compared with people of dRferent iecas and then analyzed tha diReecco in frequencies of genotypes and Tleles.Results Tha dRferenco of ABCB1C3435T genotype frequency and Tleta frequency of Uighuo and Han patients with dyslipidemia was stTis/cT l y significant(P<0.05),and tha dRferenco of ABCB1 C3435T aimta frequency of Uighuo and Hui patients with dyslipidemia was setisticT l y siynNicant(P<0.05)-Tha dNf
erenca of ABCB1T2677G genotype frequency in Uyghuo and Han patients with dyslipidemia was stTis/cT l y significant(P<0.05)-Concluhon Tha distribution of ABCB1yena polymorphism in patients with dyslipidemia in di e e eenieihniciiiesoeXinjingisdi e e eeni.Eihnicdi e e eenceisimpoeiniecioesin siudying ihe mech6nism oeAB-CB1and statin Cficacy-
Key wo P s Uyyur；Han；Hui;dyslipidemia；ATP-bindiny casset t e transpoOvo Bl
(上接第453页)
serum crextinina and umx nitrogen-HE staining was used/detect tha deyi■/of pathological damage-Tha contents of iNOS and IL-10in pe/pheral blood and kidney tissuvs wcv detected by ELISA.Tha content of SOD and GSH was detected by tha kit.Western blot was used/detect tha expression levels of Caspasa-3,Caspase-9,Bax,Bd-2,N/2,p-N/2and HO-1-Results Tha results showed that,compared with tha Control ymup,tha levels of pm-teinuLa,serum crextinina and urex nitrogen in tha RIRI ymup siyniVcan/y increxsed(P<0.05),presenting sig-niVcant renal ischemia-repeOusion injum,Ta clexved Caspasa-3^Laspasv-3,clexved Caspase-9/Laspase-9,and Bay/LciE ratios siynifican/y increxsed(P<0.05),and tha levels of inducible nVWc oxida synthasa(iNOS)and interleukin-10(IL-10)in tha pe/pheral blood and renal tissuvs siynifican/y increxsed(P<0.05)-Tha contents of supcvxibv dRm
utasa(SOD)and glutathione(GSH)siynifican/y reduced(P<0.05),and tha p-NO2/NO2ratio and HO A protein level significantly reduced(P<0.05)-Compared with tha RIRI gmup,tha levels of pmteinuLa, serum creatinine and urex nitrogen in tha RIRI+Va/in50and100mg/kg gmups significan/y reduced(P<0.05), and tha dexrev o f pathological damage was significan/y improved.Tha ratios of clexved Caspasa-3^Laspasv-3, clexved Caspase-9/Laspase-9and Bay/BciE significan/y reduced(P<0.05),tha iNOS content significan/y reduced(P<0.05),and tha IL-10content significantly increxsed(P<0.05)-Tha contents of SOD and GSH sig-nifKantly increxsed(P<0.05)-Tha p精OV/NO2ratio and HOE protein level signifKantly increxsed(P<0.05)-Conclusion Ica/in Tleviatvs renal ischemia reperfusion injum—id oxidative stress in rats by mediating Nee/HO-1signaling pathway-
Key words renal ischemia reperfusion；ica/in；oxidative stress;NOI/HO-l signaling pathway
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