dV：10.3969/j.S w.1006-4931.2021.08.027
无缝隙政府
基于FAERS的小剂量甲氨蝶呤药品不良事件信号挖掘研究王华玲52，胡巧织1徐班1'o A
（1.四川大学华西药学院，四川成都610041； 2.四川大学华西医院药剂科，四川成都610041）
摘要：目的分析真实世界中小剂量甲氨蝶呤（MTX）的药品不良事件（ADE）信号，为其合理用药提供参考。方法收集2010年第1季度至2015年第4季度美国食品和药物管理局（FDA）不良事件报告系统（FAERS）数据，采用比例报告比值（PRR）法和报告比值比（ROR）法对ADE进行分析和信号挖掘。结果获得以小剂量MTX为首要怀疑药物的ADR报告45496例，其中女性占7373%，年龄10-65岁者占53.94%，常用给药途径为口服、皮下注射及肌肉注射；报告主要来源于加拿大、美国和德国；以全身性疾病及给药部位各种反应、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、胃肠系统疾病、各类损伤、中毒及手术并发症等不良事件报告较多。结论临床小剂量使用MTX时，应重点监测全身性疾病及给药部位各种反应、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病，防止并发症的发生° 关键词：甲氨蝶呤；药品不良事件；数据挖掘；不良事件报告系统；比例失衡法
中图分类号：R95;R979.4文献标志码：A文章编号：1006-4931（2021）08-0088-04 Data-Mining of
Adverse Dreg Event Signais InduceX by Low-Dose Methotreaxte BcseX on FAERS
W4NG Hualing1，2,HU QiaozhC,XU Ting12
（1.West China School of Pharmacy,Sichuan UniversPa,Chigdu,Sichuun,China611041; 2.Deiam of Pharmacy,WesP China Hospital of
Sichuan UniversPa,Chengdu,Sichuan,China610041'）
Abstract：Objective To analyze the adverse drug event-ADE,signals Onuceb by Ww-dose methotrexate in the real world,ash to poviPe a reference for rational dog use.Methods Eight quaOerly data from the first qua/vr of205to the fourth quarter of2019 were downloaPeb from FDA Adverse Event Repo/ing Sys/m（FAERS）.Data-mining of ADE signals was peOormed by using popoO/hal repoOing raho（PRR）algo/thm ash repoOing ohd rado（ROR）method.ResaUs A total of45450ADE cases WSuced by Ww-dose methotrexete as the p/may suspec/S dog were repoOeb.Among them,03.03%O patients were female,and5374%O patients were aged13-65years old. Oral aSministration,suhcstaseons injection ash OtomuscsWr injec/on were the most common admOStotOn routes.The repoOs were mainly from Casada,the Uni/b States and Germany.Adverse dog events in geneol disorUers ash aSministration site conSUOns,muscs/she/ml and connec/vv tSsu
e disorUers,sastoO/shnal disorUers,Ojuy,poisoning ash procebural compUcadons were Wennently repoOeb.Conclusion Emphasis should be pul on gene r at disorUers ash aSministration site conhiCons；muscs/she/ml and cohnocPve hmuo disorUers in cPnical practice of Ww-dose methotrexate to prevent the occsrrenco of compUcadons.
Key words：methotoxa/;aPveoe dog event;qata-mining;apverso event repoOing system;measure of dSpopoO/haPm
邯郸pm2.5基于真实世界数据的研究已成为当今临床研究的主要方法之一，其得益于医学数据监测数据库的不断完善。对该类数据库进行药品不良事件(ADE)信号挖掘，可较早地发现药品与ADE间的关系，为上市药物的安全性研究提供有力证据15。目前，最大的不良事件自发呈报系统为美国食品和药物管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)10，其具有呈报人员多、数据丰富、对公众开放的优点。甲氨蝶吟(MTX)为一线类风湿关节炎等系列炎性疾病的药物⑶，最初临床多用于抗癌15，其作用机制为阻断二氢叶酸的还原。作为控制炎性症状的免疫制剂，MTX的有效剂量常低于30mg/周⑸，但药品不良反应(ADR)的发生率仍较高。据报道，MTX与骨髓抑制、肺部疾病、肝纤维化、感染等ADR均有关37，且66%的类风湿关节炎患者至少发生过1次ADRSMTX 虽已上市多年，但针对其ADR的研究还十分欠缺。本研究中拟采用比例失衡法挖掘MTX的ADE信号，为临床应用提供合理指导。现报道如下。
1资料与方法
1.1数据来源
提取FAERS中2018年第1季度至2210年第4季度的数据。采用FDA批准的药品及ADR公众数据库(Public Dashboard)中MTX的通用名和商品名Methotrexate:Novatox,Otrexup,Rasuve；TrexaO,Rhesma-U op MAXTREX为检索词进行全面检索，将所得数据导
-基金项目：中国药学会科技开发中心科普项目［CMEI2020KPYJ003017°
第一作者：王华玲，女，硕士研究生，研究方向为药物应用与评价，()118755562@qq°
△通信作者：徐琏，男，博士研究生，主任药师，研究方向为药物应用与评价，()tine X2009@1637om°
入ACCESS数据库。删除重复报告，筛选每周给药剂量不超过30mg，且为首要怀疑药物的报告。
1.2数据处理
为了避免因语义相近造成统计学上的错误，本研究中采用世界卫生组织（WHO）ADR术语集对所得资料进行标准化处理。排除标准化处理后的重复、信息不确定及有异常的报告，并删除ADE报告数小于3的信息。
1.3数据挖掘方法
目前最常用的信号挖掘方法为比例失衡法⑷，其中比例报告比值（TRR）法和报告比值比（ROR）法因计算简单、能估计相对危险度而被广泛应用。但这两种方法易产生假阳性信号⑼，故本研究中同时使用这两种方法进行信号检测，其计算方法见表6若计算结果大于给定的阈值，则为失衡，表示生成了1个信号，提示目标药物与目标反应间存在统计学关联20。这两种方法的信号产生规则如下。1）PRR：①a=s3;②45%CE下限>1；2）ROR：①aM3;②45%CE下限>1。
小血管炎表1比例失衡四格表
Tab.1Fourfoiu tabie of dispropohionalXy 项目目标不良事件报告数其他不良事件报告数合计
目标药物a U a+U
其他药物0/0+/
合计a+c U+/a+U+c+/
2结果
2.1ADE检测结果
从FAERS中共获得10775628份ADE报告，其中以小剂量MTX为首要怀疑药物的有45496份；患者多为女性；年龄集中在6-65岁；常见给药途径为口服、皮下注射和肌肉注射；报告数量居前三的国家依次为加拿大、美国、德国。详见表2o
2.2ADE信号挖掘结果
按PRR法和ROR法对小剂量MTXADE信号进行挖掘，分别获得757个、647个信号，其中139个信号只产生于PRR法,29个信号只产生于ROR法。对所得信号以系统器官分类（SOC）为亚组，按信号强度进行排序，得到强度为前三的信号分析，结果除产品问题及妊娠期、产褥期及围产期状况未产生信号外，其他25个系统/器官均产生了信号，耳及迷路类疾病只产生了2个信号。详见表3o
2.3报告例数前20的ADE信号分析结果
结果见表4按报告例数排序可知，报告例数信号多集中在全身性疾病及给药部位各种反应（8个），各种肌肉骨骼及结缔组织疾病2个），胃肠系统疾病（2个）,
表22218年至2019年FAERS中甲氨蝶呤ADE报告基本信息Tab.2Basic information of methotrevete-induceV ADE reporSe in
FAERS frem2018to2019
项目例数（例）占比（％）
性别男115712533女3322773.03
不清楚0981354
年龄<6岁14333315 18-65岁2454053394
>65岁1200726.52
不清楚7450 3.39
报告国家（前三）加拿大2400254.08
美国5784 3.7)
德国575412.05
给药途径（前三）口服32623305
皮下注射945020.80
肌肉注射430.90
各类损伤、中毒及手术并发症2个、，血液及淋巴系统疾病（1个）各类神经系统疾病（1个）呼吸系统、胸及纵隔疾病（1个），免疫系统疾病（1个）。
3讨论
MTX的FDA说明书适应证为顽固致残性重度银屑病、重度类风湿关节炎、急性淋巴细胞白血病、乳腺癌、脑膜白血病、多关节型幼年类风湿关节炎等疾病，但多个国家的指南提示21J3。，该药已广泛用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、关节型银屑病、炎症性肠病、多发性硬化症的一线或二线。本研究中主要关注MTX小剂量使用的安全性问题，结果显示，ADE 报告主要来源于欧美国家的女性，年龄集中在）8-05岁，最主要的给药方式为口服。采用PRR法和ROR法挖掘ADE信号，信号强度较高的有齿及面部功能异常、软骨病、凝血因子V浓度异常、尿道良性肿瘤、疱疹样脓疱病、日光性荨麻疹、浸润麻醉、因子II 变异及异位肛门。提示临床，若相关患者出现这几种ADR，应首先考虑是MTX引起。此外，全身性疾病及给药部位各种反应、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病的报告最多。但该类定量信号检测方法是基于报告数量关联性，并不能说明信号和药物间有必然因果关系，故需做进一步分析卓。。
本研究中所有数据来源于FAERS，尽管样本量大，但仍有局限性。如：医师、患者、药师等人员自发
呈报ADE，可能会导致一部分病例没有上报；重要字段如性别、年龄、上报人员、给药剂量等信息缺失，无法得到小剂量MTX发生ADE的真实情况；大部分数据来源于欧美国家，对于中国患者而言参考价值有限；小剂量MTX
表3SOC项下甲氨蝶呤信号强度前3位的ADE信号
Tab.3ADE sienais in the top three of methotrevate sienai intensita based on system organ class
POC项目訓语（T）例数
（例）
美国柯达公司PRR ROR
99%C下限信号
POC项目訓语（T）
例数
（例）
PRR ROR
97%C下限信号PRR ROR PRR ROR PRR ROR PRR ROR
全身性疾病及给药黏膜萎缩54934493718.418.53Y Y各类神经系统大脑微血管病64438443919351435Y Y 部位各种反应黏膜疾病10143414344475194Y Y疾病多灶性运动神经病328372837833835Y Y 给药部位反应317391739 4.884.8Y Y渗透性脱髓鞘综合征11253825391134933Y Y 各种肌肉骨骼及齿及面部功能异常64753147531114.7754194Y Y眼器官疾病前房细胞614351433435435Y Y 结缔组织疾病软骨病142663926639131273536Y Y角膜病变415381538738338Y Y
足跖筋膜纤维瘤病91573315737481242633Y Y虹膜炎5110．3010．30
537333Y Y
感染及侵染类热带感染性疾病5144.13144.14483354153Y Y代谢及营养类氧化性应激45637563324391534Y Y 疾病感染性心包积液68838883934.548.97Y Y疾病矿物质代谢疾病13715339.2411351534Y Y
伤口真菌感染68838883934.542764Y Y叶酸缺乏症542719427196143411．35
Y Y
各类检查凝血因子V浓度异常103363933634128.515939Y Y各种手术及浸润麻醉114112514115368341439Y Y 尿钙/肌酐比率升高45534553825184439Y Y医疗操作中耳整复术464'2620.14934Y Y 细胞学检查异常95534553724.561739Y Y疝修补术3513551355359.10Y Y 胃肠系统疾病直肠脱垂473347334273127131Y Y免疫系统疾病免疫反应3443844381331435Y Y 胰管狭窄5513471.1819.4515124Y Y肉状瘤病35835834737334Y Y 出血性糜烂性胃炎14453945355315414.15Y Y免疫抑制43431431731539Y Y 各类损伤、中毒及皮肤移植物衰竭54438443918.5014.17Y Y心脏器官疾病阵发性心动过速4353535351391133Y Y 手术并•发症隆起骨折34438443413.631439Y Y双束支阻滞351355135535535Y Y 胰腺损伤5353435381725431Y Y心脏不适15434434431335Y Y 呼吸系统、胸及鼻中隔穿孔4134134834739Y Y肾脏及泌尿系统膀胱脱垂15931931735535Y Y
纵隔疾病支气管胸膜瘘417351735718539Y Y疾病微量白蛋白尿64374373．35
435Y Y
肺结节病1013．1513．15
4965P4Y Y肾前性肾衰10637637339 1.15Y Y
良性、恶性及性质尿道良性肿瘤3353．11353．13
79155
31．15
Y Y内分泌系统疾病甲状腺囊肿14353535311311439Y Y
不明肿瘤（包括非典型纤维黄瘤98838883941344134Y Y甲状腺肿13454458531134Y Y 囊状和息肉状）复发性膀胱移行细胞癌48539853534.83434Y Y甲状腺功能减退症36131135016135Y Y 血液及淋巴红细胞减少症311381138 3.63738Y Y精神病类躯体症状障碍11437437454535Y N 系统疾病巨红细胞性贫血14103611.14467537Y Y一般性引起的睡眠15731735334333Y Y 双系血细胞减少症1615351531531631Y Y障碍，失眠型
肝胆系统疾病胆囊积液4253325344120835Y Y依赖11334334551533Y N 结节再生性过度增生4131131839835Y Y各种先天性家族性因子H变异3537355373544313085Y Y 慢性肝炎6834834 3.96135Y Y遗传性疾病异位肛门6U534OK57365435Y Y 皮肤及皮下疱疹样脓疱病4475314753784535435Y Y马凡氏综■合征383883853355135Y Y 组织类疾病日光性尊麻疹15514355143799.05089Y Y生殖系统及乳腺脱肛10393539312531133Y Y 阶段性透明性血管炎31435
143109.441633Y Y疾病阴道脱垂651355135933833Y Y 血管与淋巴管大脑动脉炎4937937 3.34331Y Y子宫脱垂4931931433434Y Y
类疾病颞动脉炎1838838 4.26535Y Y耳及迷路类疾病位置性眩晕159389395553．15
Y Y
不稳定血压6833833 3.56339Y Y鼓膜穿孔11535535335539Y N 社会环境活动不能441438143515144534Y Y
姚国志医疗禁忌57P57P571534Y Y
日常活动自理能力丧失247435435437539Y Y
注：Y为yes,N为no3
Note:Y=yes,N=no.
的具体用药患者数无法获得，因此无法通过计算得知该较高。当该药用于抗风湿病时，医师和患者应做好常规药在真实世界中的ADE发生率。监测，警惕全身性疾病及给药部位的各种反应、各种肌综上所述，MTX临床应用广泛，但ADE发生率也肉骨骼及结缔组织疾病的发生。
表4甲氨蝶呤ADE报告例数前20的ADE信号
Tab.4ADE signais in the top20of methotrevete-induceV ADE reporSe
首位语（PT）例数（例）占比（%）PRR95%CE下限（PRR）ROR55%CE下限（ROR）药物无效234353222335 4.2623421342
类风湿关节炎12332374123291).6)3007325
关节痛847 1.84 4.85 4.60 4.88 4.05
恶心6851352132113121．210.55
药物不耐受044132 6.9463)7.023332
关节肿胀5011325 6.2553750.342395
全身状况恶化5441321 4.3323194001311
东方莱特疼痛511 1.313211311)040.57
疲乏50313120.940.800.940.45
不舒服460.93 1.040.94)0400)
产品检测错误4130.94935383490)4329
肢体疼痛3730.84 1.041347)030.73
血细胞减少症3040.8)93918.949.58 5.07
腹泻3520.730.090.040090.30
头痛3440.770.720.050.720.35
呼吸道炎症3350.55139 1.3).80034
失败3330.74 5.73 5.6 5.8) 4.85
超说明书使用330.700.540.070.540.23
药物性超敏反应2970.60 1.30.9/ 1.303)
发热2880341313 1.0)13130.70
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