嗜酸性肉芽肿性多血管炎诊治规范多学科专家共识（下） 嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)是一种可累及全身多个系统的、少见的自身免疫性疾病，主要表现为外周血及组织中嗜酸粒细胞增多、浸润及中小血管的坏死性肉芽肿性炎症，属于抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相关性系统性血管炎。 诊断与鉴别诊断
(一)诊断及病情评估
1．EGPA的诊断：
目前EGPA的诊断标准主要参考1990年美国风湿病学会提出的分类标准(表1)，包括临床表现、实验室检查、影像学检查及病理活检等。
6条分类标准包括：
(1)哮喘样症状(或喘息发作)；
永恒轮回(2)嗜酸粒细胞增多(≥10%或绝对值≥1.5×109/L)；
(3)单发或多发性神经病变；
(4)非固定性肺浸润；
(5)鼻窦炎；
(6)血管外嗜酸粒细胞浸润，符合4条或以上者可诊断EGPA。
本共识特别提出，该标准中的第1条'哮喘'的真正含义是指哮喘样表现，包括喘息、咳嗽、胸闷及呼吸困难等。EGPA一旦确诊，需详细评估呼吸系统、肾、心脏、胃肠道和(或)外周神经等多器官受累情况。 表1 1990年美国风湿病学会制定的EGPA分类标准
标准 | 定义 |
哮喘样表现 | 喘息病史或呼气相弥漫性高调啰音>10% |
外周血嗜酸粒细胞增多 |
单发或多发性神经病变 | 由系统血管炎引发的单神经或多发性单神经病变或多神经病变(手套或袖套样分布) |
肺非固定性浸润影 | 影像学检查提示游走性或短暂性肺部浸润影(不包括固定性浸润影) |
鼻窦病变 | 小血管炎鼻窦疼痛或压痛，鼻窦影像学提示鼻窦透亮度下降 |
活检提示血管外嗜酸粒细胞浸润 | 活检结果(包括动脉、小动脉、小静脉)示血管外大量嗜酸粒细胞浸润 |
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注：本标准中第1条指哮喘样表现，包括喘息及呼气相弥漫性高调啰音等
EGPA可分为局限型和全身型两种。满足1990年美国风湿病学会制定的6条标准中的至少4条，且仅有肺部和呼吸系统受累(包括耳鼻喉)的EGPA患者，称为局限型EGPA。若满足1990年美国风湿病学会制定的6条标准中的至少4条，有至少2个及以上脏器受累者，则为全身型EGPA。局限型EGPA可以转化为全身型EGPA。
2．预后不良的相关因素：
EGPA应根据是否存在影响预后的因素而决定。目前评估预后的标准主要参考2011年修订的5因子评分评价体系，该体系是1996年法国血管炎研究组织在5因子评分的基础上修订的：
神龙赋(1)胃肠道受累；
(2)心脏受累；盗版爱情下载
(3)肾功能不全(血肌酐>150 μmol/L)；
(4)年龄>65岁；
(5)缺乏耳鼻喉部位受累的证据。
每项计1分，总分5分。分数越高，预后越差。
(二)鉴别诊断
1．喘息样发作性疾病：
(1)哮喘：EGPA可以先有哮喘病史。两者鉴别的要点为：哮喘极少出现累及其他器官的表现，外周血嗜酸粒细胞比例一般为轻度增高或正常，肺弥散功能多正常，无游走性肺部炎性浸润等胸部X线表现，ANCA阴性，活检多以支气管黏膜及黏膜下嗜酸粒细胞浸润为主，偶见肺组织少量嗜酸粒细胞浸润，无血管嗜酸粒细胞浸润的特征表现。
(2)ABPA：参照变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2017年)及肺真菌病诊断和专家共识进行鉴别诊断。鉴别要点：ABPA不累及肺外器官(不包括上呼吸道)，胸部CT常见中心性支气管扩张、烟曲霉特异性IgE水平增高、烟曲霉皮试速发反应阳性及血清烟曲霉抗原沉淀抗体阳性等可与EGPA鉴别。
2．嗜酸粒细胞增多相关性疾病：
嗜酸粒细胞增高患者应与嗜酸粒细胞增多相关性疾病进行鉴别，包括遗传性(家族性)高嗜酸粒细胞增多症、继发性(反应性)高嗜酸粒细胞增多症、原发性(克隆性)高嗜酸粒细胞增多症和特发性高嗜酸粒细胞增多症等，建议参照嗜酸粒细胞增多症诊断与中国专家共识(2017年版)中的相应诊断标准进行鉴别诊断。
3．其他血管炎：
(1)肉芽肿性多血管炎：既往称为韦格纳肉芽肿，是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及全身小动脉、静脉及毛细血管，上下呼吸道及肾脏最易受累。该病无喘息样症状，外周血嗜酸粒细胞增高不明显，主要是c-ANCA和(或)抗PR3-ANCA阳性，X线胸片特征性表现包括结节、空洞，且表现为多形、多变，活检组织病理可见少量嗜酸粒细胞。
(2)显微镜下多血管炎：主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉，常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。无明显喘息症状，外周血嗜酸粒细胞无明显增高，p-ANCA和(或)抗MPO-ANCA阳性，且阳性率高于EGPA。活检组织病理无嗜酸粒细胞浸润和肉芽肿病变。
(3)结节性多动脉炎：是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎，多以皮疹和周围神经系统损害为主，几乎不累及肺部，无哮喘的典型临床表现。肾脏受累以肾脏动脉受损为主，肾小球几乎不受累，因此临床无肾小球肾炎的表现。外周血嗜酸粒细胞比例增高不明显，ANCA阴性，病理活检以非肉芽肿性血管炎表现为主。
EGPA的取决于疾病的严重程度、受累的器官、病情是否活动等因素。参照全球最新的EGPA诊治专家共识2015年版中的22条推荐标准，活动期全身型EGPA定义为新出现或复发或恶化的EGPA[不包括哮喘和(或)耳鼻咽喉部表现]，需要添加或增加激素用量和(或)添加或更换其他免疫抑制剂。参照我国支气管哮喘防治指南2016年版，活动期局限型EGPA的定义为喘息、咳嗽、胸闷等症状加重，并伴有呼气峰流速下降和(或)外周血嗜酸粒细胞升高。
EGPA患者的预后与最初方案相关。制定方案前要先进行5因子评分以评估是否存在预后不良的因素。5因子评分：0分：EGPA患者可使用激素控制症状；≥1分：建议激素和免疫抑制剂联合。总体方案分为诱导缓解和维持2个阶段。缓解的定义为临
床表现[除外哮喘和(或)耳鼻喉部表现)]消失。诱导缓解方案主要包括激素和(或)免疫抑制剂(如环磷酰胺)，诱导缓解的疗程目前尚无定论；病情达到缓解后，维持推荐使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，维持疗程尚无定论，2015年全球EGPA诊治专家共识推荐的时间为疾病达到缓解后至少24个月。天指神功
1．激素：
是EGPA的基础药物，有危及生命的脏器受累时建议采用甲泼尼龙冲击疗法(500～1 000 mg，静脉注射，连续3 d)。对有严重器官受累表现的患者，建议的激素剂量为泼尼松1 mg·kg－1·d－1或等效剂量的其他糖皮质激素。对于无危及生命及无严重器官受累表现的EGPA患者，可考虑单用激素。诱导阶段建议激素(如泼尼松)的起始剂量为1 mg·kg－1·d－1，4～6周后逐渐减量(理想状态3个月后减至0.3 mg·kg－1·d－1，6个月后减至0.15 mg·kg－1·d－1)至最小有效剂量，若有可能，直至停用。
2．激素联合分免疫抑制剂：
对危及生命和(或)5因子评分≥1分或有严重器官受累的患者[如严重心脏、胃肠道、中枢神经
神经介入
系统、严重外周神经病变、严重眼部病变、肺泡出血和(或)肾小球肾炎等]应采用激素联合免疫抑制剂(如环磷酰胺)进行诱导缓解。需要注意的是，严重肺泡出血、眼部病变、暴发性的多发性单神经炎等可危及生命和(或)导致严重功能障碍，尽管这些表现未被列入5因子评分评价体系，但仍建议联合免疫抑制剂(如环磷酰胺)。环磷酰胺连续口服(2 mg·kg－1·d－1)或静脉冲击可能同样有效。静脉冲击的建议疗法为前3次每2周给药1次，每次15 mg/kg或0.6 g/m2，最大剂量为1.2 g/次；以后每3周冲击1次，每次15 mg/kg或0.7 g/m2，共3～6次[31]。使用时要注意根据肾功能调节环磷酰胺的剂量，观察其不良反应(如对卵巢功能的抑制、粒细胞减少等)。
在诱导缓解后建议给予维持(推荐使用硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)，以避免复发并减少激素用量。硫唑嘌呤的建议剂量为每日2 mg/kg,甲氨蝶呤的剂量建议为每周10～20 mg，同时补充10～30 mg叶酸。维持的疗程尚无定论，根据2015年全球EGPA诊治专家共识的推荐，至少应为24个月。
对于无危及生命和(或)严重器官受累表现者可单用激素，若患者不能在3～4个月内将激素减至<7.5 mg/d时，可考虑添加免疫抑制剂；对于复发的EGPA患者也要考虑添加免疫抑制剂。
3．靶向药物：
美泊利单抗(Mepolizumab)是IL-5受体拮抗剂，可在有效降低外周血嗜酸粒细胞的同时显著降低激素剂量。利妥昔单抗(Rituximab)是CD20单克隆抗体，对ANCA阳性、有肾脏受累或难治性病例可考虑使用。奥马珠单抗(Omalizumab)是重组人源化抗IgE单克隆抗体，可与血清中的游离IgE特异性结合，剂量依赖性降低游离IgE水平，减少EGPA患者喘息和(或)鼻窦相关症状，减少激素的剂量。靶向药物对于EGPA的疗效目前仅有小样本的临床研究数据支持。
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